腦小血管病相關輕度認知功能障礙患者邊緣系統微結構改變研究

劉慧琳，劉東濤，卜喬，李坤，潘振宇，范小偉，周立春

腦小血管病相關輕度認知障礙是指腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）導致的患者認知功能減退，但未達到癡呆的程度。一項縱向研究顯示，每年有10%～30%的輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）患者進展為癡呆，因此，尋找早期診斷MCI的標志物并進行積極干預有重要臨床意義[1]。額葉、顳葉、邊緣系統在認知功能調控中都發揮重要作用。研究發現，在MCI階段甚至前MCI階段，大腦半球已經出現了包括邊緣系統在內的許多區域的微結構改變，且這些改變能夠通過影像學、神經生物學等方法進行檢測[2]。擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）目前被廣泛應用于探究腦組織微結構的改變，但在神經影像學中，DKI主要用于對MCI額葉、顳葉等區域微結構改變的研究，而對邊緣系統的研究相對不足，尤其是對腦小血管病相關輕度認知障礙患者邊緣系統的研究較少[3]。扣帶回、海馬、海馬旁回等作為邊緣系統的重要組成部分，對認知發揮著重要的調控作用，本研究選擇以上區域為感興趣區，應用DKI探究腦小血管病相關輕度認知障礙患者邊緣系統微結構改變，為MCI的診療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面研究，收集2018年1月-2019年6月于首都醫科大學附屬北京朝陽醫院神經內科連續就診的腦小血管病患者。入組標準：①年齡＞50歲；②頭顱MRI檢查發現腦白質病變、腔隙、皮質下梗死、血管間隙擴大、腦微出血等CSVD的典型表現，伴或不伴神經系統功能缺損[4]。排除標準：①急性重型心腦血管疾病及創傷應激性疾病；②嚴重的慢性消耗性疾病及內科系統疾病；③無頭顱MRI檢查結果及MoCA量表、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評定結果；④CSVD以外其他原因所致的認知功能障礙；⑤嚴重的精神心理障礙；⑥通過頸動脈超聲、MRA等檢查發現有嚴重的顱內外大血管狹窄；⑦患者認知功能下降達到癡呆標準。

1.2 神經心理測評 所有入組的CSVD患者均完成了MoCA量表，對患者視空間、命名、記憶、計算、注意力及定向力等認知功能進行評估，總分30分，得分＜26分認為存在認知功能障礙[5-6]。

對所有患者進行HAMA、HAMD評定。HAMA用來評估患者是否存在焦慮狀態，共包含14項內容，通過交談與觀察的方式對各項目進行評級，總分＜7分認為不存在焦慮。HAMD 24項用來評估患者是否存在抑郁狀態，總分＜8分認為不存在抑郁。

1.3 數據收集 收集入組患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、受教育年限、既往疾病史、入院后的Hcy水平以及MoCA、HAMA、HAMD等評分。入組患者均完善了頭顱MRI檢查，包括T1WI、T2WI、DWI、FLAIR、SWI等序列。參照解剖學自動標記模板（anatomical automatic labeling，AAL），選取患者前扣帶回、中扣帶回、后扣帶回、海馬、海馬旁回作為感興趣區域并進行標記[7]。利用DCM2NII工具將采集到的DWI數據轉換成NIFTI格式的圖像，輸入擴散峰度估值器，生成DKI參數圖。將三維磁化快速采集梯度回波的T1WI序列輸入SPM8軟件，進行自動分割，隨后將DWI與T1WI空間對齊，將變換后的矩陣應用于DKI參數映射。DKI參數包括平均擴散系數（mean diffusion，MD）、各項異性分數（fractional anisotropy，FA）、軸向擴散峰度（axial kurtosis，AK）、平均擴散峰度（mean kurtosis，MK）和徑向擴散峰度（radial kurtosis，RK），掃描完成后對兩組DKI數據進行分析。

1.4 分組和數據比較 根據是否MoCA＜26分，將入組患者分為CSVD-MCI組和對照組。比較兩組臨床指標及DKI序列各參數指標的差異。

1.5 統計學分析 采用SPSS 21.0軟件進行分析。應用K-S檢驗對計量數據進行正態性分析，符合正態分布的計量資料用表示，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料用M（P25～P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料用率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共納入80例CSVD患者，年齡在50～88歲，平均64±8歲，男性46例（57.5%），女性34例（42.5%），其中CSVD-MCI組55例，對照組25例。

2.1 兩組基線資料對比 與對照組相比，CSVD-MCI組患者的受教育年限較低，吸煙、飲酒所占的比例較高，高血壓、糖尿病的發生率較高，差異有統計學意義；兩組在年齡、性別分布、高脂血癥發生率、Hcy水平及HAMA、HAMD評分方面差異無統計學意義（表1）。

表1 兩組患者臨床資料對比

2.2 扣帶回擴散峰度成像結果 與對照組相比，CSVD-MCI組右側前扣帶回MD升高，FA、AK、MK、RK降低，左側前扣帶回AK降低；左側前扣帶回MD、FA、MK、RK無顯著變化（表2）。兩組患者中扣帶回各DKI序列參數差異無統計學意義（表3）。與對照組相比，CSVD-MCI組右側后扣帶回MD升高，AK降低，左側后扣帶回FA升高，差異有統計學意義；后扣帶回其余參數與對照組相比差異無統計學意義（表4）。

表2 兩組前扣帶回擴散峰度成像參數對比

表3 兩組中扣帶回擴散峰度成像參數對比

表4 兩組后扣帶回擴散峰度成像參數對比

2.3 海馬、海馬旁回擴散峰度成像結果 CSVDMCI組左側海馬FA、MK、RK較對照組降低，差異有統計學意義；兩組左側海馬其余參數和右側海馬所有參數差異均無統計學意義（表5）。兩組雙側海馬旁回DKI參數差異也均無統計學意義（表6）。

表5 兩組海馬擴散峰度成像參數對比

表6 兩組海馬旁回擴散峰度成像參數對比

3 討論

腦小血管病相關輕度認知功能障礙進展較快，易發展為癡呆，因此早期篩查CSVD患者中的MCI高危人群，控制其危險因素并進行積極的治療，對于延緩疾病進展十分重要。

目前已知MCI的危險因素包括高齡、女性、父母有癡呆病史、居住鄉村、受教育程度低、喪偶、離婚或獨居、吸煙、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、心臟疾病史、腦血管病史等[8]。本研究通過對兩組患者的臨床資料對比發現，CSVD-MCI組患者受教育程度低、吸煙及飲酒人數比例高、高血壓及糖尿病患病率高，這與MCI的危險因素相一致。因此，無論是MCI還是CSVD-MCI，及早控制危險因素都是極為重要的。

邊緣系統由邊緣葉及其皮下結構組成，包括扣帶回、海馬、海馬旁回、杏仁核、乳頭體等，對認知、情感、行為功能發揮重要的調控作用。本研究對兩組患者的扣帶回、海馬、海馬旁回進行DKI掃描后發現，CSVD-MCI組前扣帶回、后扣帶回和海馬區域FA、AK、MK、RK全部或部分存在改變，峰度指標變化最明顯。既往應用DKI探索MCI患者的額葉、顳葉、枕葉和頂葉等皮層結構改變的研究，發現MCI患者皮層存在與本研究相似的參數變化，提示存在皮層微結構改變，并且DKI對于微結構改變是敏感的[9]。也有研究對MCI患者的深層灰質進行DKI掃描，發現MCI患者深層灰質也存在微結構改變，并且DKI參數中的峰度指標對微結構變化更為敏感[10]。DKI各參數代表不同的含義，FA反映神經細胞結構的排列和纖維的完整性，AK、RK、MK反映不同方向腦組織內微結構的復雜性或異質性，其中，MK降低最能反映神經元復雜性的降低[11-13]。DKI中各指標的變化均能反映神經元、神經纖維等微觀結構的變化。綜上，本研究結果提示腦小血管病相關輕度認知功能障礙患者確實存在邊緣系統的微結構改變。

本研究結果顯示腦小血管病相關輕度認知功能障礙患者右側前、后扣帶回微結構改變較為明顯。一項針對多模式MRI的meta分析表明，MCI患者的右后扣帶回、前扣帶回等區域神經元活性降低，提示有結構改變[14]。扣帶回作為邊緣系統的重要組成部分，含有豐富的纖維聯系，在認知功能調控中發揮重要作用。前扣帶回主要參與額葉前皮層網絡的構成，與額葉、顳葉、丘腦溝通緊密，主要調控執行、情感等功能，后扣帶回主要參與默認模式網絡，與眶額葉皮層前部、背側前額葉皮層、顳頂葉皮層、海馬旁回等聯系密切，主要參與視空間、記憶、覺醒等認知功能的調控[15-16]。結合本研究，考慮扣帶回微結構的損傷主要為纖維連接的中斷，從而影響信息的傳遞，進而表現為相應認知功能的下降。

本研究還發現腦小血管病相關輕度認知功能障礙患者的左側海馬也存在DKI相關參數的改變。海馬神經元細胞體、膜蛋白的丟失，軸突、髓鞘的解體，異常鐵的積聚，可導致微結構的復雜性降低，細胞外自由擴散的空間增加，這些微結構的變化在DKI上體現為各參數的改變[10，17]。海馬是記憶環路的重要組成部分，在記憶功能的維持中發揮重要作用，因此海馬微結構的損傷以記憶力下降為主要表現。

綜上所述，腦小血管病相關輕度認知功能障礙患者存在邊緣系統的微結構改變，尤其是扣帶回、海馬，早期完善DKI掃描有助于及早發現認知功能下降，從而進行藥物干預。此外，控制危險因素，如減少吸煙飲酒、控制血壓及血糖平穩，對延緩CSVD-MCI的發生發展也是極為重要的。

本研究存在以下局限性。第一，本研究樣本量較小，仍需后續較大樣本量的研究進一步證實本研究的結論；第二，本研究缺乏正常對照組，尚需在后續的研究中加以改進；第三，本研究旨在評估主要DKI指標是否能識別腦小血管病相關輕度認知障礙患者的腦微結構改變，但不能確定這些病變的可逆性，同時，鑒于該技術與傳統診斷方法（認知量表評估）的不可比較性，DKI判斷CSVD患者認知障礙的準確性有待進一步驗證。

【點睛】MRI-DKI序列可以發現腦組織微結構的改變，本研究通過對CSVD患者進行DKI序列掃描發現，與無認知障礙的患者相比，伴有輕度認知障礙的CSVD患者的扣帶回、海馬等邊緣系統已經出現了微結構的改變，為早期發現CSVD相關認知障礙提供了新的臨床思路。