前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin 9型抑制劑在缺血性卒中治療中的研究進展

鄧奇樂，吳介洪，陳吉相

缺血性卒中是全球第二大致死原因，其中動脈硬化性卒中約占37.4%[1]。LDL-C是動脈粥樣硬化的主要危險因素[2]，并且降低LDL-C水平是預(yù)防缺血性卒中的關(guān)鍵方法之一。目前，他汀類藥物治療是降低LDL-C水平最常用的方法，但有50%的患者即使接受規(guī)范的他汀類藥物治療，仍存在再發(fā)心腦血管疾病的風險[3]。研究發(fā)現(xiàn)鈣離子依賴的絲氨酸內(nèi)切酶新成員前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制劑可以顯著降低LDL-C水平，有助于延緩動脈粥樣硬化的進展，并可降低缺血性卒中風險[4]。本文針對PCSK9抑制劑對脂質(zhì)代謝的影響及其在缺血性卒中治療中的研究進展進行綜述。

1 PCSK9在脂質(zhì)代謝中的功能

PCSK9也被稱為神經(jīng)細胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶1，在2003年由Seidah等[5]發(fā)現(xiàn)，是人類1號染色體上PCSK9基因編碼的一種絲氨酸前蛋白轉(zhuǎn)化酶。PCSK9主要在肝臟中表達，在小腸、胰腺、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管壁中表達較低[5]。LDL-C主要通過肝臟低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）途徑被清除。LDL-C與LDL-R結(jié)合后，被內(nèi)化到網(wǎng)格蛋白包被的囊泡中并在溶酶體中降解，隨后LDL-R再循環(huán)到肝細胞表面持續(xù)降低血液中LDL-C水平[6]。PCSK9可與LDL-R結(jié)合，使LDL-R在溶酶體中被降解而不能再循環(huán)利用[6-7]。在PCSK9基因敲除小鼠中，其外周血LDL-C水平也明顯降低，提示抑制PCSK9可能是降低LDL-C的有效靶點[8]。PCSK9抑制劑可以阻斷PCSK9與LDL-R結(jié)合，減少LDL-R降解，使更多的LDL-R循環(huán)到肝細胞表面，從而清除血液中LDL-C。LDL-R還可與載脂蛋白E結(jié)合清除富含三酰甘油的極低密度脂蛋白和殘留的乳糜微粒，進而增加載脂蛋白B降解[9-10]。還有相關(guān)研究表明，PCSK9的表達可促進肝臟中載脂蛋白B的分泌[11-13]。因此，PCSK9抑制劑還可以通過促進載脂蛋白B降解和膽固醇代謝而降低動脈粥樣硬化風險[14-15]。

2 PCSK9基因多態(tài)性與缺血性卒中的關(guān)系

PCSK9是高度多態(tài)的基因，在人類中有40多個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點[16]。研究表明，PCSK9的遺傳變異（功能獲得型突變或者功能缺失型突變）可正向或負向調(diào)節(jié)血液中的膽固醇水平，參與動脈粥樣硬化的病理過程[17]。Rao等[18]從英國生物樣本庫中選取337 536例樣本檢測了PCSK9基因rs11591147位點的T等位基因?qū)θ毖宰渲小⒏咧Y和冠心病的影響，結(jié)果顯示該等位基因?qū)θ毖宰渲小⒏咧Y及冠心病均具有保護作用。PCSK9基因rs505151位點的E670G變異會導(dǎo)致蛋白質(zhì)中670位的谷氨酸被甘氨酸殘基取代[19]。一項對PCSK9基因rs505151位點的薈萃分析表明，rs505151位點的G等位基因可能會增加缺血性卒中的風險[20]。Han等[21]評估了中國漢族和維吾爾族人群中的PCSK9基因SNP位點與缺血性卒中之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有漢族人群PCSK9基因的rs1711503和rs2479408位點與缺血性卒中存在一定關(guān)聯(lián)，PCSK9基因rs1711503位點的A等位基因和rs2479408位點的C等位基因可能是漢族缺血性卒中的遺傳危險因素，而rs1711503和rs2479408位點的G等位基因可能降低缺血性卒中風險。

3 PCSK9抑制劑在缺血性卒中治療中的研究現(xiàn)狀

目前臨床中應(yīng)用的PCSK9抑制劑是抑制PCSK9與LDL-R結(jié)合的單克隆抗體，包括IgG1類和IgG2類單克隆抗體，IgG1類包括阿利西尤單抗和依洛尤單抗，IgG2類包括人源化小鼠單克隆抗體bocacizumab[22]。一項評價bocacizumab治療心血管疾病療效和安全性的研究發(fā)現(xiàn)，bocacizumab降低LDL-C的效果隨用藥時間延長而逐漸減弱，并且藥物免疫原性和注射部位的反應(yīng)超過預(yù)期，最終該臨床研究被提前終止[23]。然而，目前IgG1類單克隆抗體阿利西尤和依洛尤單抗已被美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準用于治療高膽固醇血癥[24-25]。

多項臨床研究顯示，PCSK9抑制劑可在單獨或聯(lián)合他汀類藥物治療基礎(chǔ)上有效降低LDL-C水平[26-29]。PCSK9抑制劑在高危人群中的心血管預(yù)后（Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk，F(xiàn)OURIER）研究[26]中納入27 564例明確為動脈粥樣硬化、LDL-C≥70 mg/dL（他汀類藥物治療后）及合并其他動脈粥樣硬化危險因素的患者，隨機給予患者依洛尤單抗或安慰劑，結(jié)果顯示依洛尤單抗治療組3年內(nèi)心血管疾病死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛及冠狀動脈重建術(shù)等主要復(fù)合終點事件的發(fā)生率降低15%。Giugliano等[30]對FOURIER研究進行二次分析，發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗可降低各類型卒中的發(fā)生率，包括缺血性卒中或出血性卒中及TIA聯(lián)合事件。既往有缺血性卒中病史的患者使用依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物治療，可顯著降低心血管事件及主要復(fù)合終點事件（包括心血管疾病死亡、心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定型心絞痛或冠狀動脈重建）風險。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)二級預(yù)防組的卒中發(fā)生率（使用PCSK9抑制劑與未使用PCSK9抑制劑的人群卒中發(fā)生率分別為3.5%和4.0%）較一級預(yù)防組（使用PCSK9抑制劑與未使用PCSK9抑制劑的人群卒中發(fā)生率分別為1.0%和1.4%）更高，提示依洛尤單抗在卒中的一級預(yù)防中效果優(yōu)于二級預(yù)防效果[31]。

4 常見PCSK9抑制劑的有效性與安全性

隨著PCSK9抑制劑在臨床應(yīng)用的推廣，臨床研究表明PCSK9抑制劑可以顯著降低血液中LDL-C水平。Zhang等[28]對25項隨機對照試驗進行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)依洛尤單抗治療組患者的LDL-C水平較治療前降低60.4%，HDL-C水平升高7.3%；阿利西尤單抗治療組患者的LDL-C水平較治療前降低52.6%，HDL-C水平升高8%。兩種PCSK9抑制劑治療患者的其余指標，如TC、極低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、TG等指標的水平也較治療前降低，提示依洛尤與阿利西尤單抗治療效果均較佳。

使用PCSK9抑制劑的安全性備受關(guān)注。依洛尤單抗治療降低LDL-C水平長期評估的開放標簽研究（The Open-Label Study of Longterm Evaluation Against LDL-C，OSLER-1）結(jié)果顯示，依洛尤單抗聯(lián)合標準治療組與標準治療組（標準治療是由醫(yī)師根據(jù)治療高膽固醇血癥的相關(guān)指南制定，包括藥物治療、飲食及運動計劃）的嚴重不良事件（包括骨關(guān)節(jié)炎、心絞痛、胸悶等）發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。另外，兩組在鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛、上呼吸道感染、潛在的超敏反應(yīng)、新發(fā)糖尿病（糖化血紅蛋白水平保持在6%）、神經(jīng)認知及肌肉相關(guān)不良事件方面差異亦無統(tǒng)計學意義[32]。

已知降低LDL-C水平可以降低缺血性卒中風險，但是對于較低的LDL-C水平是否會增加出血性卒中風險尚存在爭議。Jukema等[4]對急性冠脈綜合征患者給予阿利西尤單抗治療后的心血管結(jié)局評價研究進行二次分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿利西尤單抗可降低患者的缺血性卒中風險，同時較低的LDL-C水平不會增加出血性卒中風險。這是PCSK9抑制劑較他汀類藥物的另一顯著優(yōu)勢。盡管在《前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin 9型抑制劑在缺血性卒中二級預(yù)防中的臨床應(yīng)用專家共識》[33]中對于接受常規(guī)降脂治療后，LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L的缺血性卒中患者提出了可以使用PCSK9抑制劑治療的推薦意見，但是未來仍需針對缺血性卒中的不同亞型、不同時期及長期使用PCSK9抑制劑的安全性進行進一步探索。

5 結(jié)語與展望

目前所知，降脂治療對于缺血性卒中的防治至關(guān)重要。PCSK9抑制劑可通過降低LDL-C水平而降低心腦血管事件風險，目前已獲得初步證實。基于PCSK9的生物學特性，目前正在研發(fā)新型PCSK9抑制劑，其臨床療效可能優(yōu)于PCSK9單克隆抗體效果。PCSK9基因多態(tài)性與缺血性卒中關(guān)系密切，PCSK9基因型可能成為缺血性卒中的潛在預(yù)測標志物。據(jù)此，PCSK9抑制劑在心腦血管疾病治療領(lǐng)域中的應(yīng)用仍在不斷發(fā)展，未來仍需進一步針對缺血性卒中患者予PCSK9抑制劑治療的效果進行前瞻性隨機對照研究，以期為腦血管疾病的防治提供更有力的證據(jù)。

【點睛】本文主要介紹了PCSK9抑制劑在缺血性卒中治療中的研究進展，PCSK9抑制劑不僅可以降低LDL-C水平及缺血性卒中風險，且安全性良好，并未增加出血性卒中風險。