托法替布治療老年中重度類風濕關節炎療效及安全性

南鶴 張鋅 楊林

(吉林大學中日聯誼醫院風濕免疫科，吉林 長春 130033)

類風濕關節炎(RA)是一種以滑膜炎為病理基礎，侵蝕外周關節的自身免疫炎癥性疾病，可導致關節結構的破壞和關節功能的喪失，降低患者身體功能、社會生活質量及參與度，更給患者個人、家庭和社會帶來沉重的經濟負擔〔1〕。RA傳統的治療藥物，首先是改善病情的慢作用抗風濕藥(DMARDs)，如甲氨蝶呤、來氟米特、艾拉莫德等，其次是糖皮質激素、其他腫瘤壞死因子(TNF)-α生物制劑等〔2〕。應用上述藥物聯合治療后RA疾病活動度多可得到明顯控制，但仍有一部分患者對治療藥物反應欠佳或者無應答，或因藥物不良反應不能繼續用藥，病情因此不能得到有效控制。近年來，Janus激酶(JAK)抑制劑應用于治療包括RA在內的免疫介導的炎癥性疾病，托法替布是2017年我國已正式批準用于對甲氨蝶呤療效不足或對其無法耐受的中度至重度活動性RA成年患者治療的藥物〔3〕。它通過有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻斷RA病程中多種致炎細胞因子的信號轉導〔4,5〕，從而有效的控制RA疾病活動。本文選RA經傳統治療藥物治療效果欠佳的老年中重度RA患者，應用甲氨蝶呤聯合常規劑量的托法替布治療，評估托法替布治療老年中重度RA的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集20例2019年6月至2020年12月吉林大學中日聯誼醫院風濕免疫科門診及入院收治的老年中重度RA患者治療前和治療開始后的2 w、4 w、12 w、52 w的相關資料。20例患者中男2例，女18例；年齡60～69歲，平均(64.43±5.67)歲；病程3～180個月，平均(35.6±10.08)個月；疾病活動性評分(DAS28)3.36～9.16分，平均(5.40±1.19)分，其中DAS28>5.1分有8例，DAS28 3.2～5.1分有12例。20例患者均曾聯用兩種以上DMARDs藥。其中5例患者曾使用生物制劑：注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白4例，阿達木單抗1例。 入選標準：患者均符合1987年美國風濕病學會(ACR)制訂的RA分類標準〔4〕；年齡≥60歲；DAS28>3.2分；患者均經過規范的DMARDs藥物和(或)聯用TNF-α生物制劑治療，并已經停用相關藥物；患者用藥前均進行結核、腫瘤、常規免疫的篩查，除外用藥相關禁忌；患者均自愿簽署知情同意書。

1.2方法 患者均停用其他生物制劑及除甲氨蝶呤以外的DMARDs藥物，采用如下治療方案：托法替布5 mg每天2次口服，甲氨蝶呤7.5～12.5 mg每周 1次口服；如關節癥狀明顯，可酌情加用一種非甾體抗炎藥：美洛昔康15 mg每日1次口服。

1.3觀察指標 觀察藥物的臨床療效。治療前和治療開始后的2 w、4 w、12 w、52 w，記錄患者腫脹關節及疼痛關節數目、紅細胞沉降率(ESR)、超敏C-反應蛋白(CRP)、類風濕因子(RF)、抗環瓜氨酸肽抗體(抗CCP)、疾病活動性評分。DAS28(ESR)=0.56 ×壓痛關節計數+0.28×腫脹關節計數+0.70 ×In(ESR)+0.014 ×患者健康狀況評分。DAS28>3.2分表示疾病中高度活動。觀察藥物的不良反應：對患者進行血常規全項、肝腎功能評估和檢測。觀察嚴重感染(包括肺炎、咽炎、腸炎、蜂窩組織炎、泌尿道感染、憩室炎、闌尾炎及帶狀皰疹)、神經系統癥狀(頭痛、頭暈、定向障礙)、胃腸道不適(惡心、嘔吐、腹瀉)、血液系統(血白細胞減少、淋巴細胞減少、血小板減少、貧血)、肝功轉氨酶、血肌酐升高、心力衰竭、皮疹瘙癢等癥狀的發生情況。

1.4統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗；采用M(P25，P75)比較偏態分布的計量資料，采用單因素方差分析以及秩和檢驗進行組間數據比較。

2 結 果

2.1疾病活動性指標變化 20例患者在上述藥物治療2 w、4 w、12 w、52 w后關節腫脹及關節壓痛數目、DAS28評分、ESR、CRP、RF、抗CCP抗體與治療前差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 RA患者治療不同時間各指標比較

2.2安全性分析 應用托法替布治療的患者均未發生過敏反應。僅1例患者治療后出現血白細胞一過性降低，停藥后恢復正常。1例患者出現帶狀皰疹病毒的感染，可能與應用藥物有關。

3 討 論

目前研究已發現，滑膜細胞產生細胞因子，這些細胞因子構成復雜的炎癥網絡，引起了滑膜炎性反應及增生，最終導致免疫失衡，上述原因介導RA的病理過程〔6，7〕。 相關研究亦表明，JAK-STAT信號通路在RA的滑膜組織中亦是高表達的，該通路的激活，可以產生多種炎性因子及活化免疫細胞，介導包括類風濕關節炎在內的多種自身免疫性疾病，所以JAK-STAT信號通路已經成為RA新的治療靶點〔8，9〕。托法替布是一種小分子抑制劑，通過抑制JAK磷酸化，減少STAT的磷酸化，以此作用于JAK-STAT信號通路，減少下游炎性細胞因子的合成，從而起到控制RA的作用。托法替布主要抑制JAK1和JAK3，輕度抑制JAK2。JAK1與γ鏈的細胞因子如白細胞介素(IL)-6、IL-10、IL-13、干擾素(IFN)-γ結合，JAK3與IL-2 Rγ鏈的細胞因子如IL-2、IL-4、IL-7、IL-9結合，從而活化了T淋巴細胞，從而抑制了JAKs，抑制了JAKs就可以通過抑制細胞因子IL-2、IL-4，而減少促炎因子的合成，減少滑膜的成纖維細胞產生細胞因子IL-6，減少對核因子(NF)-κB信號通路的激活及減少CD14+單核細胞產生細胞因子IL-8。綜上，經過對上述一系列細胞因子及信號通路的影響，托法替布通過減少T細胞及其他炎癥細胞的募集，減少了RA患者滑膜的炎癥及關節破壞。

在2016年的EULAR指南中明確提出，對第一種DMARDs藥物未能達標并伴有不良預后因素的患者，可使用生物制劑或加用托法替布治療〔10～12〕。目前，在一些既往的托法替布的Ⅱ期臨床試驗中，單用托法替布或者托法替布聯合甲氨蝶呤治療RA，均獲得良好的治療反應應答率。在更多的Ⅲ期臨床試驗中，對于DMARDs或者TNF-α抑制劑治療效果欠佳的RA炎患者，托法替布對活動性RA都能得到顯著的治療反應應答率。應用托法替布聯合甲氨蝶呤治療RA，首先能夠明顯減輕中重度RA患者的關節癥狀，其次逐漸降低其疾病活動度，且治療起效快。本研究發現亦得出上述結論。本研究發現：托法替布聯合甲氨蝶呤治療能減輕老年中重度 RA患者仍可獲得上述結論。所有患者雖既往雖曾應用多種藥物治療，但仍能得到良好的治療應答率。在服藥2 w后關節癥狀均出現改善，在藥物初始治療后的4 w即有3例患者達到低疾病活動度，而另1例患者達到臨床緩解。在整個52 w的治療過程中，RA患者的關節癥狀都得到有效控制，且得到一個穩定的低疾病活動度或臨床緩解。在整個52 w的治療過程中，監測RA患者4 w、12 w及52 w的抗CCP抗體均呈直線下降，提示其治療的獨特性，但本研究中樣本量少，特定老年人群，在擴大樣本量及人群中是否也能得到上述結論有待于進一步研究。

JAK3介導淋巴細胞的成熟，亦可使淋巴細胞數目下降，所以托法替布在臨床使用仍有一定不良反應，增加感染及腫瘤的機會，因此臨床應用還需要注意用藥的安全性〔13～15〕。托法替布的使用可引起感染風險增高，各種機會性感染(上呼吸道感染、鼻咽炎、胃腸炎、肺炎)、肺及淋巴結結核均可見，報道最常見的為皰疹病毒感染。另外還要注意淋巴瘤及其他腫瘤，同時還可能引起血白細胞減少、血小板減少及貧血，血脂與肝酶異常，個別人還有頭痛、頭暈及定向障礙，惡心、嘔吐及腹瀉等。而本研究尚未發現患者出現對托法替布的過敏反應，胃腸道癥狀及神經系統癥狀，僅1例患者出現一過性血白細胞減少，但為中性粒細胞減少，亦不能除外患者合并一過性感染所致，停藥后即恢復。1例患者出現帶狀皰疹病毒的感染，考慮其可能與應用藥物有關，但仍要考慮到本研究中老年患者身體基礎薄弱、抵抗力低、基礎疾病多，且既往應用多種抗風濕藥物等因素。治療后癥狀好轉，未影響進一步應用托法替布，且后未再出現感染情況。另外，20例老年患者應用托法替布52 w，未出現血小板減少，貧血、肝功轉氨酶升高、腎臟血肌酐升高等不良反應?？紤]該藥具有良好的安全性?？稍诶夏闞A患者中長期應用。

托法替布為口服的小分子靶向藥物治療RA，對比其他TNF-α靜脈或皮下注射生物制劑，儲存及使用方便，患者接受度高。且托法替布聯合甲氨蝶呤對中重度類風濕關節炎患者在傳統DMARDs藥物聯合和(或)加用其他TNF-α生物制劑反應不佳時的一種良好的治療手段，且安全性高。但是本研究入組例數較少，特定人群，上述結果有待擴大樣本例數和人群以進一步驗證。