光照療法對(duì)癡呆患者干預(yù)效果的Meta分析

王路 鄒海歐 陳妍君 屈燕花

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，北京 100144)

癡呆是以認(rèn)知功能損害、工作和生活能力下降、行為改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的一種不可逆的大腦退行性變疾病，主要包括阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)、路易體癡呆(DLB)、額顳葉癡呆(FTD)和混合型癡呆(MD)等類型〔1〕。隨著世界人口老齡化的加劇，全球被明確診斷為癡呆的患者人數(shù)約有5 000萬(wàn)人，預(yù)計(jì)在2030年將上漲到8 200萬(wàn)人，在2050年將突破1.52 億人〔2〕。癡呆作為威脅老年人生活質(zhì)量常見(jiàn)疾病〔3〕，不僅對(duì)老年人的日常生活產(chǎn)生影響，同時(shí)也給其家庭和社會(huì)帶來(lái)了負(fù)擔(dān)〔4〕，因此探索有效的治療方法對(duì)于癡呆患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。癡呆患者常伴有生物節(jié)律紊亂，如睡眠節(jié)律的紊亂〔5〕，這種紊亂會(huì)進(jìn)一步影響癡呆患者的認(rèn)知功能、情緒表現(xiàn)和行為變化等〔6〕，因此改善癡呆患者的生物節(jié)律尤為重要。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)人體的下丘腦視上核和松果體可以調(diào)節(jié)生物節(jié)律，而松果體的分泌水平又會(huì)受光照的影響〔7〕。由此國(guó)內(nèi)外研究者逐步開(kāi)展了關(guān)于光照療法對(duì)癡呆患者效果的研究〔8～11〕。目前相關(guān)研究主要以AD為代表的各類癡呆患者為研究對(duì)象，睡眠相關(guān)指標(biāo)(睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠效率)、認(rèn)知功能相關(guān)指標(biāo)、神經(jīng)精神癥狀相關(guān)指標(biāo)等為主要結(jié)局指標(biāo)。既往有研究表明，光照療法可以增加癡呆患者的夜間睡眠時(shí)長(zhǎng)、緩解其認(rèn)知功能的減退、改善其抑郁情緒和躁動(dòng)行為〔8，12～14〕，但也有研究結(jié)果顯示，光照療法并未達(dá)到上述效果〔15～17〕。由于現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外相關(guān)主題研究的樣本數(shù)量有限，尚處在臨床探索階段，光照療法對(duì)癡呆患者的效果亦存在爭(zhēng)議。本研究對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)干預(yù)性研究進(jìn)行Meta分析以探究光照療法對(duì)于癡呆患者的效果。

1 資料和方法

1.1文獻(xiàn)檢索 通過(guò)對(duì) Pubmed、Embase、Web of science、Cochrane 圖書館(Cochrane library)及于中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。英文檢索詞：(“l(fā)ight therapy”or“l(fā)ight exposure”or“bright light”or “l(fā)ight treatment”or “phototherapy”or “heliotherapy”) and (“Alzheimer′s disease” or“Alzheimer Syndrome”or “Dementia”or “AD”)。中文檢索詞：(“光照” OR “光照療法”O(jiān)R“光照治療”O(jiān)R “光療”) AND (“阿爾茨海默病”O(jiān)R“老年癡呆”O(jiān)R“癡呆”O(jiān)R“AD”)，計(jì)算機(jī)檢索時(shí)間從建庫(kù)至2019年6月5日。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究設(shè)計(jì)：研究光照療法對(duì)于癡呆患者作用的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，語(yǔ)言限定為中、英文；(2)研究對(duì)象：具備明確診斷的癡呆患者(男女不限)；(3)干預(yù)措施：干預(yù)組為強(qiáng)光照療法；對(duì)照組為弱光治療或常規(guī)治療或護(hù)理；(4)結(jié)局指標(biāo)：睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠效率(夜間睡覺(jué)時(shí)間占全天的百分比)、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、簡(jiǎn)明精神激越等級(jí)量表(BARS)、 Cohen-Mansfield激越問(wèn)卷(CMAI)、神經(jīng)精神問(wèn)卷(NPI)、癡呆抑郁量表(CSDD)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、專家意見(jiàn)；(2)研究未提供與本Meta分析相關(guān)的數(shù)據(jù)或提供的數(shù)據(jù)無(wú)法轉(zhuǎn)換為Meta分析所需數(shù)據(jù)；(3)研究設(shè)計(jì)為交叉對(duì)照研究；(4)實(shí)驗(yàn)組和光照組基線不平衡；(5)重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 根據(jù)文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，2名作者獨(dú)立的篩選文獻(xiàn)，從篩選后的文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)，主要包括：研究者與發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)方法、納入的樣本量和標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施(每天光照的時(shí)間、光照強(qiáng)度、干預(yù)時(shí)長(zhǎng))、主要結(jié)局指標(biāo)。2名作者對(duì)提取后的數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧同第3名作者討論并確定最終意見(jiàn)。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià) 運(yùn)用Cochrane hand-book for systematic reviews of interventions 5.1.0 中的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，2名作者對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包含隨機(jī)生成方法、分配隱藏方案、盲法、研究數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究數(shù)據(jù)、其他偏倚來(lái)源。若納入的文獻(xiàn)滿足上述全部標(biāo)準(zhǔn)，則出現(xiàn)偏倚的概率最小，質(zhì)量被評(píng)為“A”級(jí)；若滿足上述部分標(biāo)準(zhǔn)，則出現(xiàn)偏倚的概率為中度，質(zhì)量被評(píng)為“B”級(jí)；若完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，則出現(xiàn)偏倚的概率最大，質(zhì)量被評(píng)為“C”級(jí)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Revman5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行 Meta 分析。本篇Meta分析納入的主要結(jié)局指標(biāo)均為連續(xù)型變量，因此采用加權(quán)均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)及95%CI表示。采用Revman 5.3軟件自帶方法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1且I2≤50%，可采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1且I2>50%，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行亞組分析探討其異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)對(duì)Pubmed、Embase、Web of science、Cochrane Library及于中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc)的檢索得到的文獻(xiàn)1 342篇，手工檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)8篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余896篇，閱讀標(biāo)題、摘要后剔除文獻(xiàn)852篇，剩余44篇，再通過(guò)閱讀全文進(jìn)行篩選，剔除文獻(xiàn):數(shù)據(jù)不全6篇、研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)表述不清5篇、干預(yù)方式表述不清13篇、對(duì)照方式表述不清9篇，最終11篇文獻(xiàn)被納入本研究中〔15，18～27〕，有兩篇文獻(xiàn)〔18，19〕開(kāi)展的是同一試驗(yàn)，故將其合并為一項(xiàng)RCT，共10項(xiàng)RCT。

2.2納入研究基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 10項(xiàng)研究共納入545例癡呆患者，10個(gè)比較組，其中干預(yù)組共納入278例，對(duì)照組267例。本研究納入的干預(yù)組和對(duì)照組在一般人口學(xué)資料和疾病嚴(yán)重程度上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。納入的10項(xiàng)研究的基本特征見(jiàn)表1。10項(xiàng)納入的研究中，質(zhì)量評(píng)價(jià)為A級(jí)的有1項(xiàng)〔21〕，其余9項(xiàng)均為B級(jí)；分配隱匿未提及2項(xiàng)〔20，27〕，其余為分配隱匿。雙盲3項(xiàng)〔20，21，24〕，單盲1項(xiàng)〔23〕，無(wú)盲法6項(xiàng)〔15，18，19，22，25，27〕，1項(xiàng)不清楚〔26〕。僅1項(xiàng)為選擇性報(bào)告〔22〕。僅2項(xiàng)結(jié)果數(shù)據(jù)完整性不確定〔18，19〕。無(wú)其他偏倚來(lái)源8項(xiàng)〔15，18～21，23，25，26〕。未提及隨機(jī)方法1項(xiàng)〔20〕，是否為隨機(jī)方法不確定2項(xiàng)〔24，27〕，其余均為隨機(jī)方法。

表1 納入研究的基本特征

表1 納入研究的基本特征

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1睡眠時(shí)長(zhǎng) 共有6篇文獻(xiàn)〔18，19，21～23，25，27〕采用睡眠時(shí)長(zhǎng)為評(píng)價(jià)指標(biāo)報(bào)告了光照療法對(duì)于癡呆患者睡眠的影響，共366例病人，其中干預(yù)組185例，對(duì)照組181例。I2=16%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明光照療法干預(yù)后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組癡呆患者在睡眠時(shí)長(zhǎng)上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=10.76，95%CI(-9.76～31.28)，P=0.30〕。見(jiàn)圖1。

2.3.2睡眠效率 共有4篇文獻(xiàn)〔18，23，26，27〕采用睡眠效率(夜間睡覺(jué)時(shí)間占全天的百分比)為評(píng)價(jià)指標(biāo)報(bào)告了光照療法對(duì)于癡呆患者睡眠的影響，共222例病人，其中干預(yù)組117例，對(duì)照組105例。I2=26%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明光照療法干預(yù)后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組癡呆患者在睡眠效率上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=2.05，95%CI(-0.95～5.06)，P=0.18〕。見(jiàn)圖2。

圖2 光照療法對(duì)睡眠效率影響的Meta分析森林圖

2.3.3認(rèn)知功能 共有4篇文獻(xiàn)〔15，20～22〕采用MMSE量表為評(píng)價(jià)指標(biāo)報(bào)告了光照療法對(duì)于癡呆患者認(rèn)知功能的影響，共219例病人，其中干預(yù)組111例，對(duì)照組108例。I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明光照療法干預(yù)后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組癡呆患者在MMSE評(píng)分上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.44，95%CI(-0.89～1.76)，P=0.52〕。見(jiàn)圖3。

圖3 光照療法對(duì)認(rèn)知影響的Meta分析森林圖

2.3.4躁動(dòng)行為 共有3篇文獻(xiàn)〔21，22，24〕采用CMAI量表和BARS量表為評(píng)價(jià)指標(biāo)報(bào)告了光照療法對(duì)于癡呆患者躁動(dòng)行為的影響，共195例病人，其中干預(yù)組99例，對(duì)照組96例。I2=33%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明干預(yù)組癡呆患者干預(yù)后的CMAI和BARS量表評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔SMD=-0.33，95%CI(-0.61～-0.04)，P=0.02〕。見(jiàn)圖4。

圖4 光照療法對(duì)躁動(dòng)影響的Meta分析森林圖

2.3.5神經(jīng)精神癥狀 共有3篇文獻(xiàn)〔15，19，21〕采用NPI量表為評(píng)價(jià)指標(biāo)報(bào)告了光照療法對(duì)于癡呆患者神經(jīng)精神癥狀的影響，共196例病人，其中干預(yù)組105例，對(duì)照組91例。同質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.03，I2=73%，存在較大異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明光照療法干預(yù)后實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組癡呆患者在NPI評(píng)分上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=0.67，95%CI(-2.03～3.64)，P=0.66〕。見(jiàn)圖5。

圖5 光照療法對(duì)神經(jīng)精神癥狀影響的Meta分析森林圖

2.3.6抑郁情緒 共有2篇文獻(xiàn)〔21，24〕采用CSDD量表為評(píng)價(jià)指標(biāo)報(bào)告了光照療法對(duì)于癡呆患者抑郁情緒的影響，共147例病人，其中干預(yù)組77例，對(duì)照組70例。I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明干預(yù)組癡呆患者干預(yù)后的CDSS量表評(píng)分優(yōu)于對(duì)照組組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-2.54，95%CI(-4.06～-1.03)，P=0.001〕。

CSDD評(píng)價(jià)敏感性分析：對(duì)本研究納入的2篇以CSDD為評(píng)價(jià)指標(biāo)的文獻(xiàn)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型〔P=0.48，I2=0%，MD=-2.54，95%CI(-4.06～-1.03)〕，固定效應(yīng)模型〔P=0.48，I2=0%，MD=-2.54，95%CI(-4.06～-1.03)〕，結(jié)果一致，提示研究結(jié)果較為穩(wěn)定，研究結(jié)果較為可靠。見(jiàn)圖6。

圖6 光照療法對(duì)抑郁影響的Meta分析森林圖

3 討 論

本研究結(jié)果表明，相較于對(duì)照組的干預(yù)，試驗(yàn)組的光照療法有助于改善癡呆患者的躁動(dòng)行為和抑郁情緒，但光照療法對(duì)于睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠效率、認(rèn)知功能及神經(jīng)精神癥狀的改善作用仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。70%～80%的癡呆患者會(huì)存在抑郁、躁動(dòng)等表現(xiàn)〔28〕，且抑郁情緒的存在亦是癡呆患者躁動(dòng)出現(xiàn)的最重要相關(guān)因素〔29〕。抑郁情緒會(huì)影響人體的生物節(jié)律〔30〕，繼而對(duì)癡呆患者的躁動(dòng)行為產(chǎn)生影響。光照療法作為一種可調(diào)節(jié)人體生物節(jié)律和其他相關(guān)生理變化的非藥物治療方法〔10〕，通過(guò)利用不同時(shí)長(zhǎng)、強(qiáng)度的光照調(diào)節(jié)松果體分泌褪黑素，繼而加強(qiáng)皮質(zhì)和丘腦的連接〔31〕，被國(guó)外研究證實(shí)了其在改善癡呆患者抑郁情緒、躁動(dòng)行為方面的作用〔21，22，24，32，33〕，上述多項(xiàng)研究結(jié)果與本Meta分析結(jié)果一致，進(jìn)而驗(yàn)證了本研究結(jié)果的可信度。另外，本Meta分析中光照療法對(duì)于睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠效率、認(rèn)知功能以及神經(jīng)精神癥狀的作用不顯著，可能與下列原因有關(guān)：(1)樣本量小，如McCurry等〔23〕和Riemersma等〔21〕的研究各僅納入了139名、94名研究對(duì)象，即使存在差異，樣本數(shù)量小也容易導(dǎo)致檢測(cè)能力不足；(2)光照強(qiáng)度不等，有研究采用1 000 lux的光照強(qiáng)度，而有研究則采用10 000 lux的光照強(qiáng)度，進(jìn)而導(dǎo)致光照療法的光照強(qiáng)度具有較強(qiáng)的變異性；(3)納入的研究對(duì)象不統(tǒng)一，有的研究只將AD患者作為研究對(duì)象，有的則納入了各種類型的癡呆患者，而光照療法干預(yù)可能會(huì)對(duì)不同的癡呆類型患者產(chǎn)生不同的影響。如VD患者對(duì)光照療法的反應(yīng)可能取決于其缺血損傷發(fā)生的區(qū)域，而AD患者通常是大腦海馬和內(nèi)側(cè)顳葉有損傷〔34〕。(4)干預(yù)場(chǎng)所不一致，醫(yī)院、家庭、照護(hù)機(jī)構(gòu)是納入研究實(shí)施干預(yù)的場(chǎng)所，不同干預(yù)場(chǎng)所的研究對(duì)象可能會(huì)存在不同程度的干預(yù)依從性，在家庭中進(jìn)行干預(yù)可能相較于其他場(chǎng)所實(shí)施難度大。

另外，有研究者〔15〕采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PQSI)量表、愛(ài)潑沃斯嗜睡量表(ESS)等作為結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)，但僅有個(gè)別研究采用了此類結(jié)局指標(biāo)，無(wú)法將其納入研究進(jìn)行Meta分析。建議未來(lái)可進(jìn)一步開(kāi)展大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究以確定光照療法對(duì)這些結(jié)局指標(biāo)的效果。

光照療法作為干預(yù)措施時(shí)，很難在研究對(duì)象與研究者雙方均不知情的情況下實(shí)施，所以具有一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。從研究對(duì)象來(lái)看，光照療法干預(yù)對(duì)癡呆患者影響的高質(zhì)量研究有限，納入的研究對(duì)象雖然都是癡呆患者，但涉及不同類型的癡呆，包括AD、VD、MD等。從干預(yù)方法上來(lái)看，不同研究進(jìn)行干預(yù)的時(shí)長(zhǎng)、時(shí)間、強(qiáng)度不統(tǒng)一，這些都會(huì)增加偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在的局限性主要有以下幾個(gè)方面：(1)本研究只在數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索了已公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，可能文獻(xiàn)檢索不夠全面；(2)本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高，只有一篇“A”級(jí)別的，納入研究在隨機(jī)分組、分配隱匿、盲法實(shí)施上可能存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)納入研究中干預(yù)對(duì)象的癡呆嚴(yán)重程度不統(tǒng)一，干預(yù)的時(shí)長(zhǎng)、時(shí)間、強(qiáng)度不統(tǒng)一；(3)國(guó)內(nèi)外關(guān)于光照療法對(duì)于癡呆患者影響的RCT有限，尚有部分結(jié)局指標(biāo)由于相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量少未能納入本Meta分析中；(4)樣本量小，而且關(guān)于每個(gè)結(jié)局指標(biāo)的研究數(shù)量少，尚不能進(jìn)行進(jìn)行亞組分析。綜上所述，光照療法對(duì)癡呆患者的躁動(dòng)行為、抑郁情緒具有一定的改善作用，具備良好的應(yīng)用前景；同時(shí)我國(guó)老年癡呆患者人數(shù)逐年上漲，光照療法作為一種自然、安全的非藥物治療方法〔31〕，可以運(yùn)用于臨床實(shí)踐中。但是現(xiàn)階段關(guān)于光照療法的高質(zhì)量RCT十分有限，因此建議：(1)未來(lái)的研究中需要研究者進(jìn)行更加謹(jǐn)慎的研究設(shè)計(jì)，盡量做到隨機(jī)分組、分配隱匿、單雙盲，以提高研究質(zhì)量，增加研究可信度。(2)逐步開(kāi)展光照療法對(duì)不同類型和嚴(yán)重程度癡呆患者效果的研究，明確光照療法對(duì)AD、VD等不同類型和不同嚴(yán)重程度癡呆患者的具體療效，以便今后運(yùn)用于臨床；(3)明確不同的光照干預(yù)時(shí)長(zhǎng)、時(shí)間、強(qiáng)度對(duì)癡呆患者的影響，以確定最合適的臨床干預(yù)方案；(4)不斷擴(kuò)大研究樣本量，同時(shí)開(kāi)展多中心臨床研究，進(jìn)一步明確光照療法對(duì)癡呆患者睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠效率、認(rèn)知功能、躁動(dòng)行為、抑郁情緒的影響。今后國(guó)內(nèi)外研究者可在完善以上建議的基礎(chǔ)上進(jìn)一步開(kāi)展研究。