鎳催化的吲哚2-位二氟烷基化反應(yīng)的研究

賴胤龍, 張 琦, 張潔鎣, 李健華, 嚴(yán)紹熙, 杜克斯, 羅建民*

(1. 韶關(guān)學(xué)院 化學(xué)與土木工程學(xué)院，廣東 韶關(guān) 512005； 2. 華南理工大學(xué) 環(huán)境與能源學(xué)院，廣東 廣州 510655)

吲哚結(jié)構(gòu)是一類許多天然化合物和合成生物活性分子中重要的核心骨架。將不同基團(tuán)引入吲哚骨架進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾可以合成一系列具有生物活性的吲哚衍生物[1]。此外，鑒于二氟官能團(tuán)(CF2)具有特殊化學(xué)和生理學(xué)性質(zhì)，在特定位置引入二氟官能團(tuán)，不僅可以保持原有的化合物的生物活性，還能改善其溶解性、脂溶性、代謝穩(wěn)定性、pKa及構(gòu)象等性質(zhì)[2-3]。因此，將二氟官能團(tuán)選擇性地引入到吲哚化合物中是一種重要的合成方法，已被公認(rèn)為藥物開發(fā)的有力策略。

近年來，利用過渡金屬催化C—H鍵的氟烷基化反應(yīng)已獲得了較好的發(fā)展，尤其是釕、銠、鈀、銅、鎳等過渡金屬催化吲哚的區(qū)域選擇性二氟烷基化反應(yīng)[4-12]。如Qing課題組和Wang課題組分別在光化學(xué)條件下，以釕金屬鹽為催化劑，得到了適中收率的2-二氟甲基吲哚衍生物(Scheme 1a)[4-5]。接著，Zhang課題組以金屬鈀為催化劑實(shí)現(xiàn)了直接的C—H-二氟甲基化反應(yīng)，反應(yīng)中雙齒膦配體配體(Xantphos)起到了的關(guān)鍵作用(Scheme 1b)[6]。隨后，Huang課題組和Wang課題組在高溫加熱條件下通過當(dāng)量或催化量的銅鹽完成了吲哚二氟化和全氟烷基化反應(yīng)(Scheme 1c)[7-8]。 2017年，Loh課題組報道了一種銠催化具有N-中心2-嘧啶基作為引導(dǎo)基團(tuán)的吲哚2-位的C—H選擇性二氟烷基化反應(yīng)(Scheme 1d)[9]。最近，Punji課題組在高溫加熱的(DME)NiCl2/Xantphos催化體系中，實(shí)現(xiàn)了N-取代吲哚的區(qū)域選擇性的二氟烷基化反應(yīng)(Scheme 1e)[10]。綜上所述，構(gòu)建2-二氟烷基吲哚的報道相對較少。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Scheme 4

因此，尋找一種更加溫和條件下的廉價鎳催化直接吲哚2-位C—H鍵的二氟烷基化反應(yīng)在有機(jī)氟化學(xué)合成上具有重要的意義。在本課題組前期研究成果基礎(chǔ)上[11-12]，本文嘗試采用便宜的NiBr2為催化劑，dppp為配體，實(shí)現(xiàn)了吲哚2-位C—H鍵的二氟烷基化反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker 400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3f的合成(以3a為例)

在干燥的Schlenk管中加入3-甲基吲哚1a(0.3 mmol)、 NiBr2(0.06 mmol)、 dppp(0.06 mmol)和KOAc(0.45 mmol)，然后抽換氮?dú)?3 次，用注射器分別加入碘二氟乙酸乙酯2a(0.3 mmol)和溶劑1，4-dioxane(2 mL)，于70 ℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC跟蹤)。用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有機(jī)相，依次用15 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸除去有機(jī)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物3a。 用類似的方法合成3b～3f。

2-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3a)[4]： 黃色液體，收率83%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.47(br s, 1H), 7.66(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.39(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.32(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.22～7.19(m, 1H), 4.37(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.48～3.47(m, 3H), 1.36(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.68(t,J=36.0 Hz), 135.78, 128.71, 124.39, 123.55(t,J=30.0 Hz), 120.22, 119.93 113.99(t,J=4.0 Hz), 111.66, 111.63(t,J=250.0 Hz), 63.65, 14.04, 8.60;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -102.01(s, 2F)。

2-(1,3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3b)[6]： 黃色液體，收率86%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.68(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.38～7.37(m, 2H), 7.23～7.19(m, 1H), 4.37(q,J=8.0 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 2.51(t,J=4.0 Hz, 3H), 1.38(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.81(t,J=36.0 Hz), 138.20, 127.75, 124.96(t,J=29.0 Hz), 124.16, 119.95, 119.78, 114.40(t,J=4.0 Hz), 112.57(t,J=250.0 Hz), 109.66, 63.51, 31.51(t,J=4.3 Hz), 14.00, 9.07(t,J=3.0 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -98.60(s, 2F)。

2-(1-芐基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3c)[6]： 黃色固體，收率82%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.77(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.35～7.25(m, 6H), 7.03(d,J=8.0 Hz, 2H), 5.63(s, 2H), 4.19(q,J=7.2 Hz, 2H), 2.62～2.61(m, 3H), 1.30(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 163.57(t,J=36.0 Hz), 138.04, 128.65, 128.06, 127.24, 125.84, 125.05(t,J=29.0 Hz), 124.48, 120.18, 120.04, 115.08(t,J=4.0 Hz), 112.54(t,J=250.0 Hz), 110.54, 63.47, 48.33(t,J=4.0 Hz), 13.86, 9.27(t,J=3.0 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -98.32(s, 2F)。

2-(1-乙酰基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(3d)[7]： 黃色固體，收率71%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 7.64(t,J=8.0 Hz, 2H), 7.43(t,J=8.0 Hz, 1H), 7.34(t,J=8.0 Hz, 1H), 4.37(q,J=8.0 Hz, 2H), 2.77(s, 3H), 2.49(t,J=4.0 Hz, 3H), 1.36(t,J=8.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 168.99, 163.00(t,J=33.0 Hz), 135.13, 131.22, 126.71, 126.66(t,J=29.0 Hz), 124.19(t,J=3.0 Hz), 123.49, 120.77,113.97, 112.97(t,J=250.0 Hz), 62.77, 26.70, 14.07, 9.84(t,J=6.0 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -96.4 0(s, 2F)。

3-甲基-2-(全氟丁基)-1H-吲哚(3e)[7]： 白色固體，收率87%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.05(br s, 1H), 7.61(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.31～7.28(m, 2H), 7.18～7.14(m, 1H), 2.39(t,J=4.0 Hz, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 136.19, 128.58, 125.14, 120.58, 120.29, 119.66(t,J=29.0 Hz), 116.95(t,J=4.0 Hz), 111.72, 8.66(t,J=1.0 Hz);19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -81.47～-81.53(m, 3F), -109.27～-109.34(m, 2F), -123.46～-123.54(m, 2F), -126.41～-126.53(m, 2F)。

3-甲基-2-(全氟己基)-1H吲哚(3f)[7]： 白色固體，收率84%;1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.16(br s, 1H), 7.67(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.41～7.33(m, 2H), 7.23～7.20(m, 1H), 2.46(s, 3H);13C NMR(100 MHz, CDCl3)δ: 136.29, 128.67, 125.16, 120.61, 120.32, 119.86(t,J=28.0 Hz), 117.02(t,J=3.0 Hz), 111.75, 8.57;19F NMR(376 MHz, CDCl3)δ: -81.27～-81.33(m, 3F), -109.04～-109.12(m, 2F), -122.30～-122.37(m, 2F), -122.56～-122.67(m, 2F), -123.16～-123.26(m, 2F), -126.53～-126.64(m, 2F)。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以3-甲基吲哚(1a)和碘二氟乙酸乙酯(2a)為模版底物,進(jìn)行反應(yīng)條件優(yōu)化的研究(表1)。由表1可知，當(dāng)在反應(yīng)溫度70℃，Ni(OAc)2(0.06 mmol)作催化劑，dppp(0.06 mmol)作配體，KOAc(0.45 mmol)作堿，在1,4-dioxane(2 mL)溶劑中，氬氣條件下反應(yīng)48 h，發(fā)現(xiàn)可獲得18%的目標(biāo)產(chǎn)物3a(Entry 1)。接下來研究了不同的鎳化合物的催化效率。結(jié)果表明，當(dāng)用NiBr2作為催化劑時，得到最高的收率(Entries 2～5)。隨后進(jìn)行了配體的篩選，發(fā)現(xiàn)dppe和dppf的作用不如dppp有效(Entries 6～7)。接著探討不同的堿(如K3PO4、 K2CO3和KHCO3)對反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示KOAc的效果最優(yōu)(Entries 8～10)。在此基礎(chǔ)上篩選了不同的反應(yīng)溶劑，如二甲基亞砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMA)、乙腈(CH3CN)和四氫呋喃(THF)，結(jié)果表明采用1,4-dioxane作溶劑，收率最高(Entries 11～14)。在反應(yīng)溫度方面，70 ℃的收率最高(Entries 15～16)。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

最后研究了不同時間對反應(yīng)收率的影響(24 h和72 h)，最終發(fā)現(xiàn)48 h的收率最理想(Entries 17～18)。

2.2 底物拓展

在最佳反應(yīng)條件下，進(jìn)行了底物適用性的研究，如圖Scheme 2所示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)吲哚底物具有甲基和芐基等供電子基團(tuán)時，反應(yīng)可以得到較好的收率，如產(chǎn)物3b和3c。而當(dāng)吲哚底物具有羰基這樣的吸電子基團(tuán)時，收率略有下降，如產(chǎn)物3d。烷基氟基團(tuán)在藥物合成中是一類重要的生物電子等排基團(tuán)，因此，也對烷基氟試劑進(jìn)行了考察。實(shí)驗(yàn)表明3-甲基吲哚可以和全氟碘代烷反應(yīng)，而且收率較高，如產(chǎn)物3e和3f。

2.3 控制性實(shí)驗(yàn)

為了探究反應(yīng)的機(jī)理，進(jìn)行了控制性實(shí)驗(yàn)，如Scheme 3所示。首先在標(biāo)準(zhǔn)條件下，把自由基抑制劑TEMPO(2.0 eq.)或BHT(2.0 eq.)加入到反應(yīng)體系中，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)被完全抑制，只獲得了trace的收率(eq 1)。這暗示了反應(yīng)可能是一個自由基的過程；隨后，采用自由基捕獲劑(1,1-二苯乙烯)捕獲·CF2COEt自由基，發(fā)現(xiàn)·CF2COEt自由基被成功捕獲，4a收率67%(eq 2)。

2.4 可能的反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)控制性實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)[10,14-15]調(diào)研結(jié)果，分析了一種可能的反應(yīng)的機(jī)理，結(jié)果見Scheme 4：首先，溴化鎳、dppp和堿共同作用現(xiàn)場形成一價鎳中間體A，該中間體A隨后與碘二氟乙酸乙酯2a反應(yīng)生成·CF2COEt自由基5a和二價鎳中間體B，接著·CF2COEt自由基5a與3-甲基吲哚反應(yīng)生成吲哚自由基中間體6a，然后二價鎳中間體氧化生成吲哚正離子中間體7a，最后吲哚正離子中間體7a脫去一個氫生成目標(biāo)產(chǎn)物3a。

報道了一種用廉價鎳催化的N-取代或不取代吲哚2-位的二氟烷基化和全氟烷基化反應(yīng)。反應(yīng)在溫和的條件下具有高收率和良好底物適用性。機(jī)理研究表明，反應(yīng)可能包含了一個自由基的途徑。