18F-FLT PET/CT與MRI在腦膠質瘤放射治療靶區勾畫中的比較研究

王 偉，楊治花，陸海洋，張自新，莊曉清，楊鵬飛，折 虹

腦膠質細胞瘤是最常見的原發性中樞神經系統腫瘤，目前的治療方法是最大限度地手術切除腫瘤，聯合術后放射治療及替莫唑胺輔助化療。膠質瘤患者預后差，最常見的失敗模式是殘留病灶的進展或瘤床的復發[1-2]。精確殘留病灶的識別與靶區范圍的確定是術后放射治療的關鍵。傳統的MRI和CT檢查仍然被認為是術后靶區體積描繪的標準方法。然而，在接受神經外科治療的患者中，由于血腦屏障的破壞以及術后水腫、瘢痕、炎性反應等，使MRI及CT對腫瘤真實范圍的界定存在一定誤差[3-4]。隨著分子生物影像技術的發展，正電子發射斷層掃描(PET-CT)因其提供腫瘤組織代謝信息，將形態顯像和功能顯像方式結合在一起，為腫瘤組織診斷及治療提供了重要的參考信息。18F-氟代脫氧胸腺嘧啶(18F-FLT)是胸腺嘧啶的類似物。早期研究表明，18F-FLT PET-CT對診斷高級別膠質瘤具有較高的敏感性和特異性[5]，18F-FLT的攝取可作為膠質瘤增殖相關的診斷指標[6]。本研究比較18F-FLT PET/CT和MRI對惡性膠質瘤患者術后殘存病變判斷差異，評估18F-FLT PET/CT對術后放射治療靶區體積劃定的潛在影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：納入標準，即：①行手術治療并經術后病理確診為腦惡性腫瘤；②術后MR提示存在腫瘤存留；③無明顯放療禁忌證，并同意接受放射治療；④無其他嚴重疾病，能基本完成全程研究。根據納入標準，選擇2015年10月-2019年5月在本院治療并符合上述標準的患者14例，其中男11例，女3例；年齡18～67歲，中位年齡48.5歲。Ⅱ級1例，Ⅲ級7例，Ⅲ-Ⅳ級1例，Ⅳ級5例。術后14～21 d行適形調強放射治療，依據磁共振增強掃描和治療計劃系統工作站，進行定位、三維重建及勾畫計劃治療靶區；應用6 Mv直線加速器，實施非共面野照射，照射總劑量為60 Gy，分割6周完成，前50 Gy治療5周，5/周，1.8～2.0 Gy/次；后10 Gy縮野照射1周，5次/周，1.5～2.0 Gy/次。

1.2 檢查方法：MRI顯像采用德國西門子1.5 T超導磁共振掃描儀，全部病例均行Gd-DTPA增強掃描，采用SE序列，包括橫斷位、冠狀位及矢狀位掃描。成像參數：T1WI(TR=255 MHz,TE=2.5 MHz)和T2WI(TR=3 500 MHz,TE=102 MHz),層厚2.5 mm,層間距0.5 mm。14例膠質瘤患者均在放射治療前1周內行頭顱PET/CT檢查。18F-FLT PET/CT顯像：采用Discovery VCT PET/CT (64-MSCT,GE HealthCare；USA)掃描儀。顯像劑18F-FLT的放化純度>95%。靜脈注射18F-FLT 4.81～5.55 MBq/kg，靜息60 min，排尿后行常規掃描，顱腦掃描范圍從顱頂至寰樞椎。CT掃描參數為120 kV、40～100 mA、層厚3.75 mm；PET掃描采用3D采集，靜態采集15 min。經衰減矯正、迭代法重建后得到圖像，傳送到Xeleris工作站進行融合和重建。

1.3 靶區確定：PET及MRI掃描圖像通過CD導入Pinnalce治療計劃系統中，在工作站上對上述圖像分別與定位CT圖像融合進行三維重建,由3名資深腫瘤放療專業醫師參考RTOG、EORTC、腦膠質瘤診療規范[7]，分別依照PET、MRI勾畫膠質瘤腫瘤靶區(GTV),具體如下：GTVPET為PET/CT可見高攝取病灶，GTVMRI為殘存病灶+瘤床區+T2/flair異常信號區；臨床靶區(CTV)為CTVPET、CTVMRI分別由GTVPET、GTVMRI外擴1～2 cm，修改避開重要解剖結構。所有患者均制訂調強適形放射治療計劃。

1.4 評價方法：靶區重合度的定義為GTVPET∩GTVMR/GTVPET∪GTVMR、CTVPET∩CTVMR/CTVPET∪CTVMR，上述比值接近1，說明PET/CT和MRI勾畫的靶區重合度越高；比值接近0，說明靶區重合度越低。

1.5 統計學方法：采用SPSS18.0統計軟件，Wilcoxon Signed Randks Test檢驗比較PET和MRI勾畫GTV體積差異；Friedman Test(區組設計的秩和檢驗) 比較不同勾畫者之間在PET和MRI圖像上GTV的差異；配對t檢驗分析不同勾畫者在兩種圖像上勾畫GTV體積的重合度，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MRI和18F-FLT PET/CT上勾畫GTV比較：采用 Wilcoxon Signed Randks Test檢驗認為在MRI和在18F-FLT PET/CT上勾畫出的靶區體積差異有統計學意義(Z=3.545,P<0.05)；GTV和CTV均為PET/CT高于MRI,GTVPET比GTVMR平均增大2.53 cm3；CTVPET比CTVMR平均增大6.79 cm3。采用Friedman Test(區組設計的秩和檢驗)認為不同勾畫者之間在MRI及PET/CT上勾畫的GTV差異無統計學意義(χ2=0.143，P>0.05)；采用Wilcoxon Signed Randks Test檢驗，認為不同醫師在MRI上勾畫的GTV與在PET/CT上勾畫的GTV的最大值與最小值之間差異無統計學意義(Z=0.785，P>0.05)；PET/CT組的GTV離散程度為5.69 cm3，MRI組GTV離散程度為7.86 cm3，見表1。

表1 3位醫師分別對14例腦膠質瘤患者術后MRI、PET/CT圖像上勾畫GTV及變異系數

2.2 重合度比較：3位醫師對14例腦膠質瘤患者術后MRI和18F-FLT PET/CT上勾畫GTV與CTV的重合度比較，最大為80.7%，最小為52.77%。在MRI和PET-CT上勾畫GTV、CTV的靶區重合度(TC)差異有統計學意義(TCGTV=0.642±0.071,t=33.763 ,P<0.05；TCCTV=0.709±0.067,t=39.622，P<0.05)，見表2。

表2 14例患者GTVPET與 GTVMR、CTVPET和CTVMR的重合度

3 討論

放射治療是腦膠質瘤重要的治療方式之一，放療療效不僅與腫瘤部位及病理性質有關，還與放療方案的設計密切相關。膠質瘤因其浸潤性生長，手術常難以做到完全切除，術后殘留病灶的準確判斷是實施精確放療的關鍵。目前腦膠質瘤放射治療靶區以MRI與CT圖像融合為基礎進行勾畫，膠質瘤GTV的確定主要根據MRI T2/flair上的異常信號區域為準，但已知T2/flair信號異常包含非腫瘤性血管性水腫和腫瘤浸潤不均勻的區域。研究發現MRI所定義的惡性膠質瘤的增強區邊緣或瘤周水腫是不夠的，腫瘤細胞的浸潤范圍可擴展到強化范圍以外的區域甚至水腫范圍以外的鄰近腦組織中，所以在放療靶區勾畫時MRI不能精確描繪出腫瘤的范圍和體積[8-9]。另外，術后由于術區血腦屏障的破壞、瘢痕、纖維膠質增生等諸多因素使得在MRI上難以精確界定腫瘤范圍，影響放療的療效。

PET-CT因能提供腫瘤組織代謝信息，相對于常規MRI技術，可以提高勾畫生物代謝異常區域的準確度，發現在MRI不能顯示的腫瘤病灶，逐步應用于腦膠質瘤的診斷及放療計劃設計中。目前PET-CT臨床廣泛使用的示蹤劑為18F-FDG，它可被正常腦組織大量攝取，與腫瘤組織對比不明顯，較差的病變-本底對比度限制了18F-FDG PET/CT在腦膠質瘤中的應用。18F-FLT是一種胸腺嘧啶異構體，能夠被動擴散和Na+依賴性轉運載體進入細胞內,被胸苷激酶-1(TK-1)磷酸化，其代謝產物不能進一步參與DNA的合成，也不能通過細胞膜返回到組織液而滯留在細胞內，從而使大量18F-FLT滯留在腫瘤細胞中。因此，可以通過18F-FLT PET顯像來進行腫瘤組織范圍的判斷。研究發現18F-FLT在高級別腦膠質瘤病灶中呈高攝取，而在術后炎性、瘢痕及正常腦組織中無明顯攝取[10]。因與本底及非腫瘤組織的高對比性，使得18F-FLT PET/CT指引腦膠質靶區勾畫成為可能。研究表明在高級別腦膠質瘤患者中18F-FLT PET檢查界定腫瘤浸潤范圍，其靈敏度為79%，特異性為67%[11]；立體定向病理研究證實，放射性核素標記的FLT PET檢查所顯示的膠質瘤邊界范圍比CT或MRI更可靠[12]。

18F-FLT雖在腦膠質瘤顯像中呈現出高對比性，但研究發現18F-FLT在高級別膠質瘤組織中攝取相對較高，T/N相應較大，而在低級別腦膠質瘤中攝取相對較低甚至無攝取，T/N較低，無法明確指引靶區勾畫[6]。本研究亦有類似發現，2例術后WHO分級為Ⅱ級腦膠質瘤患者18F-FLT PET/CT無攝取，無法指導靶區勾畫，被排除本項研究。1例Ⅱ級腦膠質瘤患者18F-FLT PET/CT雖有顯像，但其SUVmax為0.42,顯像邊界不清，可視化較差,在不同醫師間依此圖像勾畫靶區差異較大。本研究顯示，在MRI及18F-FLT PET/CT上勾畫出的靶區體積有差異，GTV和CTV均為PET/CT大于MRI，且靶區重合度有不同，說明二者在認定靶區范圍上存在差異。LDEMA A J等[13]研究認為，腦內攝取18F-FLT并不局限于MRI所見的造影增強區域，在多數情況下超過了MRI所見的造影增強區域。結果表明18F-FLT PET在確定高級別膠質瘤的靶區范圍提供了不同于MRI的額外信息，特別是在確定潛在病灶及復發區域方面。

由于影像認知不一致，必然會導致醫師間對同一患者靶區勾畫的差異。本研究初步分析顯示，不同醫師在勾畫GTV的邊界上雖然存在差異，但無明顯傾向性。分析比較不同醫師在兩種圖像上勾畫GTV的差異，結果顯示PET/CT組的GTV離散程度較MRI組小，說明以PET/CT為參照圖像勾畫靶區時，不同醫師對GTV的認知統一度較高，穩定性更好。這也可能是在MRI判讀上T2/flair異常信號區反映的是組織中結合水增加而出現的強化信號，并非腫瘤特異性改變，而18F-FLT PET/CT反映的是腫瘤細胞增殖代謝信息，且與正常腦組織顯像對比明顯，相對于MRI更為直觀。當然，受限于病例數及缺乏病理驗證，本研究尚不能明確上述影像確定GTV與腫瘤實際情況相符程度，還需要后續研究進一步證實。