A-β+酮癥傾向糖尿病的臨床分析

范元碩 劉波 羅建華 于瑞萍 喻日成 何茜(貴州省人民醫院內分泌科，貴州 貴陽 550002)

酮癥傾向糖尿病(KPD)是指以糖尿病酮癥(DK)或糖尿病酮癥酸中毒(DKA)起病的糖尿病。長期以來，DK或DKA被認為是1型糖尿病的經典特征，2型糖尿病除在急性疾病、感染等應激下，被認為很少發生DK或DKA。但近年來有研究發現，KPD是一組呈臨床異質性的綜合征，1型糖尿病和2型糖尿病均可以DK或DKA起病[1]。Maldonado等[1]根據胰島自身抗體是否陽性(A+或A-)和β細胞功能是否保留(β+或β-)，將KPD患者分為A+β-、A+β+、A-β-和A-β+4組。研究發現，A-β+KPD患者的臨床特征更傾向于2型糖尿病[2]。本研究旨在通過分析A-β+ KPD患者的臨床特征和分型，探討其可能的發病機制，為合理的治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年6月至2019年2月于我科住院的102例A-β+KPD患者作為研究對象，另選擇同期住院的45例酮癥傾向的自身免疫性1型糖尿病即A+ KPD患者及180例無酮癥傾向的2型糖尿病患者作為對照。以胰島自身抗體是否陽性判斷A+或A-，空腹C肽≥0.75 μg/L判斷為β+[3]。酮癥傾向定義為糖尿病初診時有DK或DKA，即血β羥丁酸>0.30 mmol/L，伴或不伴二氧化碳結合力<20.0 mmol/L。納入條件：新診斷糖尿病，病程半年以內，未接受任何降糖藥物治療，糖尿病的診斷按照1999年世界衛生組織標準。排除條件：其他特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病；嚴重器質性疾病。45例酮癥傾向的自身免疫性1型糖尿病即A+ KPD患者為1型糖尿病組(T1DM組)，102例A-β+ KPD患者為A-β+組，180例無酮癥傾向的2型糖尿病患者為2型糖尿病組(T2DM組)。

1.2方法 資料收集：入院時詢問病史，測量血壓、體質量指數、腰圍，采靜脈血查隨機血糖、β羥丁酸、二氧化碳結合力和末梢血查糖化血紅蛋白。入院次日，采空腹靜脈血查血脂(包括甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇)和胰島自身抗體(包括谷氨酸脫羧酶抗體和蛋白酪氨酸磷酸酶抗體)。入院后1周內，采空腹和100 g饅頭餐后2 h靜脈血，分別測空腹C肽和餐后2 hC肽，計算餐后C肽增加值=餐后2 hC肽-空腹C肽，KPD患者待酮癥糾正后測定。超重或肥胖定義為體重指數≥24.00 kg/m2。代謝綜合征按照2005年國際糖尿病聯盟標準診斷。

1.3指標檢測 血糖、β羥丁酸、二氧化碳結合力、血脂由雅培C16000全自動生化分析儀測定；糖化血紅蛋白由西門子DCA-2000+糖化血紅蛋白分析儀測定；谷氨酸脫羧酶抗體和蛋白酪氨酸磷酸酶抗體采用酶聯免疫吸附法檢測(德國Euroimmun公司試劑盒)；C肽由雅培i2000全自動化學發光免疫分析儀測定。比較T1DM組、A-β+組和T2DM組患者的臨床資料。

2 結 果

2.13組患者的一般情況 T1DM組男26例，女19例，年齡9～60歲，平均年齡(28±14)歲；A-β+組男75例，女27例，年齡15～83歲，平均年齡(49±15)歲；T2DM組男101例，女79例，年齡18～84歲，平均年齡(53±14)歲。

2.2T1DM組和A-β+組患者的臨床資料比較 A-β+組年齡、體質量指數、腰圍、血壓、二氧化碳結合力、甘油三酯及C肽水平明顯高于T1DM組(P<0.01)，糖尿病家族史、超重或肥胖及合并代謝綜合征比例明顯高于T1DM組(P<0.01-0.05)，體質量下降、隨機血糖及β羥丁酸水平明顯低于T1DM組(P<0.01)，兩組在性別比例、病程、糖化血紅蛋白、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平間的比較均差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.3A-β+組和T2DM組患者的臨床資料比較 A-β+組男性所占比例、隨機血糖、糖化血紅蛋白及β羥丁酸水平明顯高于T2DM組(P<0.01)，年齡、病程、二氧化碳結合力、高密度脂蛋白膽固醇、2 hC肽及餐后C肽增加值水平明顯低于T2DM組(P<0.01-0.05)，兩組在體重下降、體質量指數、腰圍、血壓、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹C肽、糖尿病家族史、超重或肥胖及合并代謝綜合征比例間的比較均差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 T1DM組、A-β+組和T2DM組患者的臨床資料比較

3 討 論

近年來研究發現，A-β+ KPD患者約占KPD的一半[1]。目前多數研究認為A-β+ KPD是2型糖尿病的特殊類型[2]，有學者稱其為“酮癥傾向2型糖尿病”[5-7]。本研究中，與酮癥傾向的自身免疫性1型糖尿病即A+ KPD患者相比，A-β+ KPD患者年齡較長，體質量下降程度較少，有糖尿病家族史較多，血壓較高，體質量指數及腰圍較大，多數超重或肥胖及合并代謝綜合征，血糖及酮癥程度較低，β細胞功能尚存，而與無酮癥傾向的2型糖尿病患者相比，除男性更多、年齡較輕、病程較短、血糖較高、并發酮癥及β細胞功能較差外，其他臨床指標并無明顯差異，與文獻[5,7]報道類似，A-β+KPD患者的臨床特征更傾向于2型糖尿病。

A-β+ KPD患者發生DK或DKA的原因尚不明確，可能與β細胞功能障礙、胰島素抵抗、反調節激素水平的升高及生酮底物(如游離脂肪酸)的增加等有關[1,2]。既往有研究認為葡萄糖毒性和/或脂毒性[1,2]是A-β +KPD患者β細胞功能障礙的一個機制，但近來研究顯示脂肪乳輸注和非酯化脂肪酸水平的升高與KPD患者β細胞功能受損無相關性[8,9]。本文結果顯示，與無酮癥傾向的2型糖尿病患者相比，A-β+ KPD患者的病程較短，血糖和糖化血紅蛋白水平明顯升高，進餐后的β細胞功能儲備較差，而血脂方面，除高密度脂蛋白膽固醇水平較低外，甘油三酯、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平并無明顯升高，同樣也提示可能是急性的高血糖(葡萄糖毒性)導致了β細胞功能受損，而脂毒性似乎并不起主要作用。Sobngwi等[10]研究發現，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏可能加重急性高血糖下β細胞的氧化損傷，但其原因似乎不是葡萄糖-6-磷酸脫氫酶基因突變。Shimajiri等[11]研究發現PAX4是β細胞分化過程中一個重要的轉錄因子，其基因突變R121W可能導致β細胞損傷。Sobngwi等[6]研究發現，人類皰疹病毒-8感染可能與非洲裔酮癥傾向2型糖尿病有關。因此，A-β+ KPD患者可能存在某種遺傳缺陷或環境因素，使其對葡萄糖毒性的敏感性增加，導致β細胞功能暫時性急劇下降，發生DK或DKA。Nalini等[12]研究發現，A-β+ KPD患者攜帶保護性基因DQB1*0602高于正常對照，可能與其β細胞功能在DK或DKA發生后易于恢復有關。譚惠文等[13]研究發現肥胖的KPD患者外周胰島素抵抗更嚴重，超過體重指數與之接近的肥胖非酮癥傾向糖尿病患者，而體重正常的KPD患者β細胞功能受損程度更為突出。

A-β+ KPD患者在DK或DKA發生時應使用胰島素治療，但DK或DKA糾正后的長期治療有不同意見，需根據預測因素的評估決定是否停用胰島素。新發糖尿病及隨訪中改善的β細胞功能，是預測A-β+KPD患者停用胰島素治療的重要因素[14]，而BMI≥25 kg/m2及發病年齡≥40歲也提示可能停用胰島素[15]。合并代謝綜合征的患者，多有較好的β細胞功能和血糖控制，停用胰島素的可能性也較大[5]。Umpierrez等[16]研究發現與單純飲食治療相比，小劑量的磺脲類可阻止新診斷的肥胖DKA患者高血糖再發。Smiley等[17]認為可在監管下嘗試停用外源性胰島素改服二甲雙胍或低劑量磺脲類藥物治療。Pinero-Pilona等[18]研究發現與口服降糖藥和/或飲食治療相比，使用胰島素的患者血糖控制較好，建議長期堅持胰島素治療。Mauvais-Jarvis等[2]研究發現起病10年后，酮癥傾向2型糖尿病患者與無酮癥傾向的2型糖尿病患者β細胞功能的下降程度基本相同，其中40%的酮癥傾向2型糖尿病患者仍然不依賴胰島素，提示2型糖尿病的治療策略對A-β+ KPD也是可行的。

綜上所述，A-β+ KPD患者發生DK或DKA的原因可能為急性高血糖導致的β細胞功能暫時性受損及胰島素抵抗，其臨床特征更傾向于2型糖尿病。DK或DKA糾正后，適合采用2型糖尿病的治療策略來管理A-β+ KPD患者。