血清sPD-L1聯(lián)合Balthazar CT分級對急性胰腺炎患者后期胰周壞死感染的預測能效

張 怡， 譚 輝， 劉 寧， 董 浩， 伏曉琳， 劉 博， 李 康

(陜西省咸陽市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學科, 陜西 咸陽 712000)

急性胰腺炎(AP)是指多種病因激活胰酶，繼以胰腺組織自身消化、水腫、出血、壞死的炎癥反應，為消化系統(tǒng)常見危重疾病，臨床中大多AP患者病程呈自限性，20～30%臨床經(jīng)過兇險，可發(fā)展為重癥AP，影響患者預后[1]。研究表明，后期胰周壞死感染是AP患者發(fā)展為重癥AP及死亡的主要影響因素，而免疫抑制與機體繼發(fā)感染相關并發(fā)癥密切相關[2]。急性生理和慢性健康評估Ⅱ(APACHE Ⅱ)是臨床常用AP患者病情進展和預后評分，但操作復雜、計算繁瑣[3]。螺旋CT可定量分析胰腺和周圍壞死組織，Balthazar CT分級是常用評價系統(tǒng)，但受主觀因素所影響，臨床使用有一定局限性[4]?？扇苄猿绦蛐运劳鍪荏w配體1(sPD-L1)為程序性死亡受體配體1(PD-L1)外周血可溶性形式，研究表明PD-L1可結合程序性死亡受體1(PD-1)抑制T細胞增殖活化，發(fā)揮免疫抑制作用[5]。本研究就通過分析AP患者血清sPD-L1水平和Balthazar CT分級變化，探討其與AP患者后期胰周壞死感染的關系及預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取我院2018年1月至2020年2月收治的202例AP患者，其中男134例，女68例；年齡42～74歲，平均(55.24±7.35)歲；BMI 19～26kg/m2，中位24(22,25)kg/m2；病因：54例膽源性、50例血脂性、53例酒精性、35例其他；合并癥：40例高血壓，24例糖尿病。納入標準：①符合《中國急性胰腺炎診治指南(2013年,上海)》[6]診斷標準；②患者及家屬均知情研究；③臨床資料完整者；④年齡≥18歲；⑤發(fā)病至入院時間<48h；排除標準：①繼發(fā)性AP；②近期使用免疫抑制劑和激素者；③妊娠及哺乳期婦女；④惡性腫瘤者；⑤血液系統(tǒng)疾病者；⑥心肝腎等器官損害者。本研究經(jīng)倫理委員會批準。

1.2方 法

1.2.1一般資料收集:收集患者一般資料，包括性別、年齡、BMI、病因、合并癥、APACHEⅡ評分[3](包括急性生理學評分、年齡評分、慢性健康評分3個部分，總分0～71分，得分越高病情越嚴重)。

1.2.2生化指標測定:采集患者入院后24h內靜脈血液，3000r/min離心10min(半徑10cm)，酶聯(lián)吸附法測定血清C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、淀粉酶(AMS)、白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)、sPD-L1水平，試劑盒由上海梵態(tài)生物科技有限公司提供。邁瑞B(yǎng)C-20全自動血液細胞分析儀測定白細胞計數(shù)(WBC)和淋巴細胞百分比(LYMPH)，計算絕對淋巴細胞計數(shù)(ALC)=WBC×LYMPH/100。

1.2.3腹部CT檢查:患者入院24h內完成腹部CT檢查，選擇飛利浦Brilliance 64排多層螺旋CT機，掃描參數(shù)：電流：100mA；電壓：120kV；螺距：1.484∶1；層距：5mm；重建厚度：5mm；范圍：自膈肌頂上2cm至髂前上棘。先常規(guī)平掃，再靜脈80～100mL注射非離子型造影劑(安盛藥業(yè)有限公司；速率：2.5～3.5mL/s)行增強掃描，門脈期、動脈期延遲60～70s、30～35s。將掃描圖像傳至CT醫(yī)學影像工作站，由兩位放射科醫(yī)師分別閱片，以一致意見為最終結果。通過Balthazar CT分級[4]評估胰腺壞死程度，根據(jù)胰腺形態(tài)、炎癥、滲出、積液、壞死情況評估，分為A～E級，對應0～4分，評分越高胰腺壞死程度越高。

1.2.4胰周壞死感染定義:所有患者入院后均根據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南(2013年,上海)》[6]接受治療，根據(jù)14d后是否出現(xiàn)胰周壞死感染(CT發(fā)現(xiàn)胰腺周組織有腔外氣體可認為胰周壞死感染)[7]定義為后期胰周壞死感染，分為胰周壞死感染組(n=53)和無胰周壞死感染組(n=149)。

2 結 果

2.1AP患者后期胰周壞死感染影響因素的單因素分析:單因素分析顯示，CRP、PCT、ALC、APACHEⅡ評分、sPD-L1、Balthazar CT分級為AP患者后期胰周壞死感染影響因素(P<0.05)。見表1。

表1 AP患者后期胰周壞死感染影響因素的單因素分析

2.2AP患者后期胰周壞死感染影響因素的多因素Logistics回歸分析:以CRP、PCT、ALC、APACHEⅡ評分、sPD-L1、Balthazar CT分級為自變量，是否后期胰周壞死感染為因變量(是=1，否=0)，多因素Logistics回歸分析顯示，APACHEⅡ評分、sPD-L1、Balthazar CT分級為AP患者后期胰周壞死感染獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 AP患者后期胰周壞死感染影響因素的多因素Logistics回歸分析

2.3血清sPD-L1和Balthazar CT分級對AP患者后期胰周壞死感染的預測價值:ROC曲線顯示，sPD-L1+Balthazar CT分級預測AP患者后期胰周壞死感染的AUC明顯大于sPD-L1、Balthazar CT(Z=2.676、4.070，P=0.008、0.000)。表3、圖1。

表3 血清sPD-L1和Balthazar CT分級對AP患者后期胰周壞死感染的預測價值(%)

圖1 血清sPD-L1和Balthazar CT分級預測AP患者后期胰周壞死感染的ROC曲線

3 討 論

AP是臨床常見急腹癥，其病程包括2個死亡高峰，第1個高峰出現(xiàn)于急性反應期，主要特征為全身炎癥反應綜合征，由胰酶大量釋放引起炎癥介質、細胞因子過度分泌和胰腺組織無菌性壞死導致，第2個死亡高峰出現(xiàn)于全身感染期，主要特征為胰周壞死感染，由無菌性胰腺壞死繼細菌感染導致[8]。近年來隨著監(jiān)護手段和治療方法發(fā)展，全身炎癥反應綜合征引起的病死率顯著降低，胰周壞死感染成為了AP患者死亡主要原因。Büchler等[9]研究顯示，AP患者因全身炎癥反應綜合與胰周壞死感染的死亡率分別為1.8%、24%，因此有必要早期預測胰周壞死感染，指導臨床治療，對降低患者死亡率和改善預后意義重大。

APACHEⅡ評分是臨床廣泛使用的危重病情評估系統(tǒng)，能客觀評估AP患者病情變化，但該評分涉及較多指標，計算復雜，難以快速評估病情。本研究結果顯示，APACHEⅡ評分為AP患者后期胰周壞死感染獨立危險因素(P<0.05)，符合既往研究報道。近年來CT系統(tǒng)分級在AP患者病情評估中的作用備受關注，Balthazar CT分級由Balthazar[10]于1990年提出，是根據(jù)胰腺形態(tài)、炎癥等綜合情況定量分級胰腺實質、周圍組織病變情況，對判斷AP局部并發(fā)癥具有較高靈敏度，且隨著影像學技術的發(fā)展，CT檢查在臨床應用更加廣泛。研究顯示，CT檢查顯示胰腺脂肪層模糊不清，周圍滲出增加，胰腺炎潴留，并出現(xiàn)氣泡征或片狀壞死時胰周壞死感染幾率顯著提升，提示CT檢查可直觀反映胰腺實質及胰腺周圍局部壞死滲出情況[11]。本研究結果顯示，胰周壞死感染組Balthazar CT分級明顯高于無胰周壞死感染組，為后期胰周壞死感染獨立危險因素(P<0.05)，提示Balthazar CT分級可能作為AP患者后期胰周壞死感染預測指標，進一步結果也支持了該結果，但Balthazar CT分級預測AP患者后期胰周壞死感染的AUC僅0.744，提示單獨通過Balthazar CT分級預測價值不高，其原因可能是CT掃描并不能識別還處于發(fā)展中的病變組織，且單獨使用Balthazar CT分級僅能從胰腺狀況預測后期胰周壞死感染，沒有兼顧其他情況，可能影響其診斷效能，因此還需聯(lián)合其他指標。

伴胰周壞死感染的AP患者常會陷入反復腹腔感染，降低營養(yǎng)治療有效性，并可引起多器官功能不全，降低預后，研究認為，AP患者瀑布式炎癥反應引起的長期免疫抑制狀態(tài)是導致腹腔感染遷延不愈的主要原因[8]。機體抗感染的免疫功能主要由細胞免疫介導，發(fā)揮免疫效應的細胞包括巨噬細胞、自然殺傷細胞、T淋巴細胞等，初始T淋巴細胞活化需2個不同細胞外信號共同刺激激活，其一來自抗原，主要為抗原提呈細胞表面受體和復合物的結合，其二來自共刺激分子，主要包括細胞因子、腫瘤壞死因子、B7家族，其中B7可從抗原提呈細胞單向傳遞信號達T淋巴細胞共刺激分子，因此B7家族在T淋巴細胞活化中扮演重要角色[12]。PD-L1為B7家族一員，受體為表達于T淋巴細胞上的PD-1，目前研究證實，PD-L1的IgV樣結構域可結合PD-1胞外區(qū)通過多個途徑促進T淋巴細胞凋亡、抑制T淋巴細胞活化、增殖等方式發(fā)揮免疫抑制作用[13]。一項前瞻性研究顯示[14]，血清sPD-L1水平變化與膿毒癥患者繼發(fā)感染密切相關。目前有關血清sPD-L1水平變化與AP患者后期胰周壞死感染的關系鮮有報道，本研究結果顯示，胰周壞死感染組血清sPD-L1水平明顯高于無胰周壞死感染組，為后期胰周壞死感染獨立危險因素(P<0.05)，與Stortz等[14]研究結果相似，既往研究也證實AP患者T淋巴細胞數(shù)量和功能明顯異常[15]，說明PD-L1參與了后期胰周壞死感染。結果顯示，sPD-L1預測AP患者后期胰周壞死感染的AUC為0.818，說明sPD-L1可作為預測指標，但敏感度低于Balthazar CT分級預測，而sPD-L1+Balthazar CT分級預測的AUC明顯提升，敏感度、特異度、準確度更高，說明聯(lián)合檢測血清sPD-L1水平和Balthazar CT分級能提升預測價值。

綜上所述，血清sPD-L1水平和Balthazar CT分級提升為AP患者后期胰周壞死感染獨立危險因素，sPD-L1聯(lián)合Balthazar CT分級可提升AP患者后期胰周壞死感染預測價值。但本研究沒有動態(tài)監(jiān)測sPD-L1和Balthazar CT分級變化，還需多中心大樣本研究證實。