安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的系統評價

徐 晨， 王 勝， 李春穎

(1.安徽中醫藥大學研究生院， 安徽 合肥 230000 2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院老年病中心呼吸內科， 安徽 合肥 230000)

肺癌是世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，占總癌癥病例的11.6%，也是癌癥死亡的主要原因(占總癌癥死亡的18.4%)[1]。其中以非小細胞癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)最為常見，約占85%。由于肺癌起病隱匿，生物學特性復雜，約有2/3患者初次確診時已是晚期，失去手術機會[2]。根據一項長達14年、涉及全球71個國家的隨訪跟蹤調查項目顯示，全球范圍內非小細胞肺癌患者的5年生存率為10%～20%[3]，而晚期非小細胞肺癌患者的5年生存率僅為6%[4]。近年以來，基于第三代化療藥物包括鉑類、紫杉醇、多西他賽、吉西他濱治療晚期NSCLC的聯合化療方案療效難以提高并造成包括骨髓抑制、發熱、失眠、便秘、食欲減退、惡心嘔吐在內的多種不良反應[5]，嚴重影響患者的生活質量。以肺癌分子靶向藥物治療為代表的新型治療手段對晚期NSCLC的臨床實踐產生很大影響，分子靶向藥物可有效抑制腫瘤血管生成從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用，使得晚期NSCLC患者的治療效果越來越好，生存期得到延長。安羅替尼(Anlotinib)是我國自主研發的新型多靶點小分子抗血管生成藥物，可抑制血管內皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(Platelet derived growth factor receptor，PDGFR)、成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factor receptor，FGFR)、c-Kit、Ret等多個靶點[6]。由于安羅替尼上市時間較短且其價格昂貴，在二三線治療失敗的晚期腫瘤病人中推廣范圍有限，臨床研究樣本量較少且國內尚無相關系統評價報道，因此本文將采用Meta分析的方法對其作為晚期非小細胞肺癌治療藥物的有效性和安全性做系統評價，以期提供進一步循證依據。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型：國內外公開發表的隨機對照試驗(Randomized Controlled Trials，RCTs)，無論是否采用盲法。

1.1.2研究對象：①年齡18～75周歲，無性別限制；②病理學診斷為晚期(ⅢB/Ⅳ期)非小細胞癌；③至少接受過兩種系統性化療方案的三線及以上或無法耐受治療的NSCLC患者；④EOG PS評分0～1分且預計存活期3個月以上；⑤治療前無化療禁忌癥，肝腎功、血液學、心電圖無明顯異常。排除小細胞肺癌(SCLC，包括混合性小細胞肺癌/非小細胞肺癌)、有咯血史、有癥狀的腦轉移或腦轉移控制在2個月、鱗狀細胞肺癌或非小細胞肺癌中央空洞伴咯血(每天450mL)、以及在前4周或本研究中安排的全身抗腫瘤治療的患者。

1.1.3干預措施：安羅替尼vs安慰劑或其他化療藥物(安羅替尼vs吉西他濱+順鉑、安羅替尼vs含鉑雙藥化療、安羅替尼vs白蛋白+紫杉醇、安羅替尼vs培美曲塞+順鉑)或其他最佳支持治療。

1.1.4結局指標：①有效性：客觀有效率[Objective Response Rate,ORR，ORR=(完全緩解+部分緩解)/總例數]，疾病控制率[Disease Control Rate,DCR，DCR=(完全緩解+部分緩解+疾病穩定)/總例數]，總生存期(Overall Survival,OS),無進展生存期(Progression-Free Survival,PFS);②安全性：指藥物不良反應的評估，根據美國國立癌癥研究所推薦的不良事件標準(NCI-CTCAE)4.0版進行評估[4]。根據不良反應嚴重程度分為5級，1級：輕度；無癥狀或輕微；僅為臨床或診斷所見；無需治療。2級：中度；需要較小、局部或非侵入性治療；與年齡相當的勞動性日常生活活動受限。3級：嚴重或醫學上有重要意義但不立即危及生命；導致住院或延長住院時間；致殘；個人日常生活活動受限。4級：危及生命；需要緊急治療。5級：與不良事件相關的死亡。

1.1.5排除標準：①重復發表的文獻；②非中、英文文獻；③數據不全或無法獲得數據的文獻；④動物實驗；⑤研究為評論、會議摘要等。

1.2文獻檢索策略：計算機檢索PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、萬方、維普網、中國知網、SinoMed數據庫，檢索時限為2018年1月至2020年3月。英文檢索詞為包括：NSCLC、advanced non-small cell lung cancer、advanced non-small cell lung carcinoma、anlotinib、AL3818、Randomized Controlled、Clinical Observation、Clinical Reasearch。中文檢索詞包括：安羅替尼、晚期非小細胞肺癌、非小細胞肺癌晚期、隨機對照試驗、臨床研究、臨床觀察。同時對納入文獻的參考文獻進行追溯以求數據收集盡量完整。以PubMed為例，檢索式為：[(#NSCLC OR #advanced non-small cell lung cancer OR #advanced non-small cell lung carcinoma) AND (#Anlotinib OR #AL3818)]。

1.3文獻篩選和資料提?。河?名研究員分別獨立閱讀文獻題目、摘要及全文，篩選符合上述納入及排除標準的研究并交叉核對，保證數據的準確性可靠性。如遇分歧時則共同討論結局或咨詢第三方解決。

1.4文獻質量評價：對納入文獻采用Cochrane干預措施系統評價手冊5.1.0進行方法學質量評價，評價內容包括以下6個方面：①隨機方法；②分配隱藏；③盲法；④不完全結局數據；⑤選擇性結局報告；⑥其他偏倚來源。若完全滿足上述六大標準，則存在產生偏倚的風險??；若不完全滿足，則存在產生偏倚的風險大。據此將文獻評估分為：高風險(high risk)、低風險(low risk)、未知風險(unclear risk)。

1.5資料分析：應用Revman5.3統計軟件對文章數據進行提取及分析，PFS、OS屬于計量資料，采用風險比(Hazard Risk,HR)為效應指標，當HR<1時，表示試驗組風險低于對照組；反之則表示試驗組風險高于對照組。有效和無效、不良反應發生率均屬于二分類數據，采用相對危險度(Risk Ratio，RR)為效應指標，當RR>1時，表示試驗組效應量大于對照組；當RR小于1時，表示試驗組效應量小于對照組。各效應量均合并95%置信區間(95%CI)進行評價。采用卡方檢驗和I2對研究進行異質性檢驗,若(P<0.05，I2>50%)時，采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型，P<0.05時結果有統計學意義。

2 結 果

2.1檢索結果：計算機檢索相關文獻215篇，其中中文文獻119篇(萬方數據庫27篇、維普網22篇、中國知網58篇、SinoMed12篇)，英文文獻96篇(PubMed7篇，EMbase36篇，web of science14篇，Cochrane library39篇)，閱讀標題、摘要后，初步篩選40篇符合納入標準的研究，將文獻導入EndNote X9.1后，剔除重復文獻、閱讀全文后，最終確定文獻8篇[7～14]，共784例患者。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2納入研究的一般特征:共納入784例研究病例，其中試驗組474例，對照組310例。單個研究最多病例為437例，最少病例為7例。其中4個研究[7,10,13,14]為安羅替尼vs安慰劑，共585例病例；3個研究[8,11,12]為安羅替尼vs含鉑類雙藥化療(安羅替尼vs吉西他濱+順鉑、安羅替尼vs含鉑雙藥化療、安羅替尼vs白蛋白+紫杉醇、安羅替尼vs培美曲塞+順鉑)共159例病例；1個研究[9]為安羅替尼vs最佳支持治療(具體療法不詳)，共40例病例。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3納入研究的方法學質量評價:納入的8篇文獻中，其中2篇為多中心研究[13,14]，6篇文獻[7,9,10,12～14]提到了采用隨機分組的方法，在隨機方法上有1篇文獻[9]采用隨機數字表方法，其余均未提及具體隨機方法。4篇文獻[7,10,13,14]報告使用了盲法，但未說明具體的施盲對象。6篇研究[7～9]未提及分配隱藏。2篇文獻[7,11]各有1例研究對象失訪。所有研究結局數據均完整，無選擇性報告結局及其他偏倚來源。根據Cochrane評價手冊對納入文獻進行評價，具體結果參考圖2、3。

圖2 偏倚風險總結圖

圖3 偏倚風險圖

2.4Meta分析結果

2.4.1有效性

2.4.1.1PFS:共納入5個研究[7～9,11,12]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，各組間存在輕度異質性(P=0.12，I2=46%)。試驗組PFS高于對照組，差異有統計學意義[HR=0.34，95%CI(0.30，0.39)，P<0.00001]。見圖4。

圖4 試驗組與對照組對比治療晚期非小細胞肺癌PFS的Meta分析森林圖

2.4.1.2OS:共納入5個研究[7～9,11,12]，固定效應模型Meta分析結果顯示，各組間無明顯統計學異質性(P=0.94，I2=0%)。試驗組OS高于對照組，差異有統計學意義[HR=0.73，95%CI(0.63，0.85)，P<0.0001]。見圖5。

圖5 試驗組與對照組對比治療晚期非小細胞肺癌OS的Meta分析森林圖

2.4.1.3DCR:共納入7個研究[7～9,11～14]，隨機效應模型Meta分析結果顯示,各組間存在明顯重度異質性(P<0.00001，I2=93%)。試驗組效應量大于對照組，差異有統計學意義[RR=1.66，95%CI(1.06，2.58)，P=0.03]，證明安羅替尼可提高疾病控制率。見圖6。

圖6 試驗組與對照組對比治療晚期非小細胞肺癌DCR的Meta分析森林圖

2.4.1.4ORR:共納入7個研究[7～9,11～14]，隨機效應模型Meta分析結果顯示，各組間存在中度異質性(P=0.05，I2=53%)。試驗組效應量大于對照組，差異有統計學意義[RR=2.03，95%CI(1.06，3.58)，P=0.03]，證明安羅替尼可提高客觀有效率。見圖7。

圖7 試驗組與對照組對比治療晚期非小細胞肺癌ORR的Meta分析森林圖

2.4.2安全性:8個研究均報道了與安羅替尼有關的不良反應，以發生不良反應的種類分組，共納入4個研究[7,12～14]。結果如表2所示。

表2 不良反應分析匯總

2.4.3發表偏倚:分別以PFS、OS作為指標繪制漏斗圖，結果見圖8、9。當漏斗圖不對稱呈偏態分布時，說明存在發表偏倚。本研究納入的文獻散點較為集中的分散在直線兩側，總體上分布比較均勻，提示納入研究的發表偏倚較小。

圖8 PFS的漏斗圖

圖9 OS的漏斗圖

3 討 論

3.1研究意義:根據美國NCCN發布的NSCLC2020指南顯示，肺癌是美國2019年癌癥死亡的首要原因，全年預計新增肺癌和支氣管癌病例228150例并預計有142670例肺癌患者死亡[15]。在所有肺癌患者中，5年以上存活率僅18%[16]。根據循證醫學證據和國內外多種指南推薦，無論是驅動基因突變陽性還是陰性的NSCLC患者，一線二線治療方案均已明確，關鍵在于其三線治療目前沒有充分證據支持三線使用細胞毒藥物治療，且三線治療仍缺乏標準治療規范。換言之，目前臨床上肺癌的三線治療主要是根據一些證據級別不高的數據來選擇較為可行的治療方案，并無較強循證醫學證據的支撐和指導。最早出現的單抗類或大分子血管靶向藥例如恩度、貝伐珠單抗等的單藥使用均未在晚期NSCLC的三線治療中取得令人滿意的效果。而安羅替尼作為一種新型多靶點小分子抗血管生成抗腫瘤藥物，可同時抑制 VEGFR/PDGFR/ FGFR介導的三條信號通路，并全面阻斷腫瘤血管新生[17]。安羅替尼單藥治療多種類型實體腫瘤包括結腸腺癌，非小細胞肺癌，腎透明細胞癌，甲狀腺髓樣癌，軟組織肉瘤的Ⅱ期臨床試驗已經取得初步療效。因此，安羅替尼對于晚期NSCLC人群的有效性需進一步證實。

3.2結果及局限性:本研究結果顯示，在與安慰劑或全身化療對比時，安羅替尼可有效提高晚期NSCLC患者的DCR和ORR，并延長患者中位PFS和中位OS。這說明安羅替尼在治療晚期NSCLC方面有明顯的效果，這與斯[7]等及Han[13,14]等的研究結果一致。此外，戴[9]等及辛[10]等還報道了部分出現腫瘤病灶縮小的試驗組病例。由于晚期NSCLC病人的整體機能、耐受能力及生活質量均差于正常人，安羅替尼作為一種口服的多靶點小分子抗血管生成抗腫瘤藥物，可成為晚期NSCLC患者的重要選擇。Xie[18]等研究發現，安羅替尼是一種高效的VEGFR抑制劑，尤其是對于VEGFR-2和VEGFR-3靶點的選擇性遠大于其他酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼，其對VEGFR-2/3靶點的抑制作用是舒尼替尼的20倍。由此可看出，安羅替尼與同類藥物相比具有更好的抗腫瘤作用。但在安全性方面，試驗組不良反應發生率明顯高于對照組。其中高血壓為最常見的不良反應，共有245例。其次為乏力、甲狀腺功能異常、手足綜合征等不良反應。由于安羅替尼是一種VEGF通路抑制劑，其引起血壓升高的作用機制可能為：①抑制一氧化氮(NO)合成從而使血管收縮；②微血管疏松導致系統性血管阻力增加；③神經內分泌機制產生的激素導致抗血管生成性高血壓[19]。而甲狀腺功能異常主要指甲狀腺功能減退，這與安羅替尼是一種酪氨酸抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)有關，研究[20]認為，安羅替尼對酪氨酸激酶在血管功能方面造成了影響，使得甲狀腺內血流減少從而導致了缺血性甲狀腺炎的產生，最終甲狀腺遭到逐步破壞形成甲減。8個研究中所提到的不良反應大部分為輕度不良反應，嚴重不良反應少，并且通過一定的治療方法可對不良反應進行控制和逆轉。因此本研究提示：安羅替尼能有效延長晚期NSCLC患者生存期，提高患者治療效率，使大多數患者獲益，且患者對安羅替尼的總體耐受較好，值得臨床推廣。

本Meta分析仍存在以下問題：①納入文獻數量較少，且只有2篇文獻為多中心研究，6篇文獻提到了隨機方法，3篇文獻提及盲法，6篇文獻未采用分配隱藏；②納入的8篇文獻當中，除2篇文獻[13,14]樣本數超過100例外，其余均為小樣本研究;③研究對照組的處理方法不一且納入研究較少，故未能進行亞組分析，導致研究間具有異質性；④大多數研究未能對性別、是否吸煙及癌癥的分期進行亞組分析；⑤未能對研究發表潛在偏倚。以上局限性均對研究結果產生一定影響，仍需樣本數量更大、質量更高的臨床隨機對照試驗來對結果進行進一步論證。