老年2型糖尿病患者血漿同型半胱氨酸、可溶性細胞間黏附分子-1、高遷移率族蛋白表達與頸動脈內中膜厚度關系研究

蔡志杰，薛 君，馬小慧，陳培峰，葛 彪，張譽瀠，董智慧

1.內蒙古包鋼醫院 老年病科，內蒙古 包頭014010；2.內蒙古包頭市中心醫院 內分泌科，內蒙古 包頭 014030

大血管并發癥以動脈粥樣硬化為基礎性病變，包括腦基底動脈、冠狀動脈病變等，為老年2型糖尿病患者最主要的死亡原因之一[1]。目前，臨床認為動脈粥樣硬化本質上是一種多器官系統的無菌性炎癥性疾病，與頸動脈內膜增厚及斑塊形成密切相關[2]。因此，研究動脈粥樣硬化的炎癥因素具有重要意義。頸動脈內中膜厚度(carotid intima-media thickness，c-IMT)作為反映全身動脈粥樣硬化的早期標志，其增厚與老年2型糖尿病大血管并發癥發生、發展有關[3]。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)作為人體內含硫氨基酸的代謝中間產物，同時也是動脈粥樣硬化的獨立危險因素[4-5]。有研究報道，黏附分子與動脈粥樣硬化有關，其在活性內皮細胞上的表達是白細胞聚集、浸潤導致局部組織損傷及炎癥反應的關鍵，其中，可溶性細胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)具有代表意義[6]。另有研究報道，高遷移率族蛋白(high mobility group box 1 protein，HMGB1)作為一種致炎因子，在無菌性炎癥中通過激活多種炎癥細胞釋放致炎因子維持、放大炎癥反應，在動脈粥樣硬化中，可促進病情進展及斑塊破裂[8]。本研究旨在探討老年2型糖尿病患者血漿Hcy、sICAM-1、HMGB1表達與c-IMT的關系，為臨床診療提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2017年6月至2020年5月內蒙古包鋼醫院收治的100例老年2型糖尿病患者為研究對象。所有患者均符合《內科學》中2型糖尿病相關診斷標準[7]。排除標準：合并急性糖尿病并發癥者；合并嚴重糖尿病慢性并發癥者；合并惡性腫瘤者；合并嚴重心腦血管疾病者；合并肝、腎功能障礙者。根據c-IMT將患者分為c-IMT正常組(n=35；c-IMT 0.9～1.0 mm)、c-IMT輕中度增厚組(n=41；1.0～1.2 mm)、c-IMT重度增厚組(n=24；c-IMT≥1.2 mm)。c-IMT正常組中，男性20例，女性15例；年齡61～83歲，平均年齡(70.5±9.3)歲；糖尿病病程1～10年，平均病程(5.5±1.6)年。c-IMT輕中度增厚組中，男性22例，女性19例；年齡60～81歲，平均年齡(70.6±9.8)歲；糖尿病病程1～9年，平均病程(5.7±1.4)年。c-IMT重度增厚組中，男性14例，女性10例；年齡62～80歲，平均年齡(71.2±9.2)歲；糖尿病病程1～11年，平均病程(5.1±1.3)年。各組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 血清Hcy、sICAM-1、HMGB1檢測 清晨空腹狀態下抽取5 ml肘靜脈血，離心處理(3 000 r/min，10 min)，離心半徑為15 cm，分離血清、血漿待檢。以酶聯免疫吸附法測定血漿Hcy、sICAM-1、HMGB1水平，試劑盒購自美國Biosourze公司，操作嚴格遵循試劑盒說明書進行。

1.2.2 c-IMT檢查 采用PHILIPS33型彩超機、L11-3B型7.5 MHz探頭進行檢查，患者取仰臥位，頸后墊枕，頭部后仰偏向對側，頸部充分顯露，測定c-IMT、斑塊、管腔狹窄及血流情況，選取頸動脈膨大下1 cm或以內中膜最厚處及近心處1 cm、遠心1 cm 3點的厚度，左右兩側6點的均值作為c-IMT，兩側頸動脈c-IMT取平均值。

2 結果

2.1 各組患者血漿Hcy、sICAM-1、HMGB1、c-IMT表達水平比較 各組患者血漿Hcy、sICAM-1、HMGB1、c-IMT表達水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 各組患者血漿Hcy、sICAM-1、HMGB1、c-IMT表達水平比較

2.2 血漿Hcy、sICAM-1、HMGB1表達與c-IMT的關系 相關性分析結果顯示，老年2型糖尿病患者血漿Hcy、sICAM-1、HMGB1表達與c-IMT呈正相關關系(r值分別為0.627、0.598、0.614，P<0.05)。

3 討論

老年2型糖尿病大血管并發癥病變基礎為動脈粥樣硬化[9]。c-IMT為目前公認的可較好地反映全身動脈粥樣硬化的客觀指標，其增厚程度與腦梗死、冠心病等心血管疾病密切相關[10]。因此，早期及時明確c-IMT變化，掌握動脈粥樣硬化進展，對于老年2型糖尿病大血管并發癥的防治具有重要意義。Hcy是由細胞內蛋氨酸脫甲基生成的含硫氨酸，其可通過產生過氧化物、超氧化物損傷血管內皮，改變凝血因子功能，引起血管壁巨噬細胞反應，造成血管壁脂肪堆積[11-12]。本研究中，血漿Hcy與老年2型糖尿病患者c-IMT有關，提示血漿Hcy參與老年2型糖尿病患者早期動脈粥樣硬化形成。在2型糖尿病患者中，糖化終產物可增加內皮細胞對Hcy損傷的敏感性，兩者共同參與糖尿病患者血管內皮損傷，且體內高Hcy水平致使葡萄糖直接毒性加重，大量過氧化物、超氧化物產生，損傷血管內皮細胞，刺激血管平滑肌生長，從而促進動脈粥樣硬化發生、發展。

sICAM-1為血管內皮細胞等細胞表面黏附分子[13]。糖尿病患者血液中sICAM-1水平明顯升高，考慮原因可能與其長期高血糖及血脂異常有關。有研究報道，血液中sICAM-1水平升高與動脈粥樣硬化有關[14]。基于此，本研究分析sICAM-1與c-IMT的關系，發現血漿sICAM-1水平升高與c-IMT有關。糖尿病患者sICAM-1水平異常升高，可介導血管內皮細胞與單核細胞黏度，引起血管內皮損傷，增加血管通透性，增強血小板聚集，促進血栓形成，參與動脈粥樣硬化形成，在大血管并發癥發生、發展中發揮重要作用。

本研究結果顯示，血漿HMGB1水平與c-IMT有關。HMGB1在糖尿病及其并發癥病理發展過程中扮演重要角色[15]。在糖尿病患者中，胰腺β細胞受到免疫攻擊后，局部炎性細胞浸潤增加，HMGB1釋放，表達隨之增加。在動脈粥樣硬化病變進展過程中，激活的巨噬細胞、平滑肌細胞為HMGB1主要來源，HMGB1在血液中大量積累，誘導產生大量炎性細胞因子，維持、放大炎癥反應，促進動脈粥樣硬化進展。

綜上所述，老年2型糖尿病患者血漿Hcy、sICAM-1、HMGB1表達異常升高，且與c-IMT有關，臨床可通過檢測其水平，為臨床診療提供有力依據。