術前心力衰竭程度與非體外循環冠狀動脈旁路移植術后遠期預后關系研究

任偉豪，張藝艦，卜 澤，陳鑫廷，孫 彪，張譽籍，王輝山

北部戰區總醫院 心血管外科，遼寧 沈陽 110016

心力衰竭是一種復雜的綜合征，最常見病因之一是缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)。冠心病(coronary heart disease，CHD)作為一種典型的缺血性心臟疾病，會導致心肌組織的壞死和心肌收縮力的下降[1]。血運重建是目前治療CHD的重要手段之一。目前，臨床上對于復雜性的CHD，尤其是左主干病變或嚴重三支病變，仍然主要采用冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass graft surgery，CABG)進行治療。歐美國家更傾向于進行體外循環心臟停跳CABG(on-pump CABG，ONCAB)，我國及其他亞洲國家則更多選擇非體外循環心臟不停跳CABG(off-pump CABG，OPCAB)[2-3]。腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)是心血管疾病患者入院常用的化驗指標，能夠準確地反映因心室容積擴張、壓力超負荷或局部缺血引起的心室壁壓力增加[4]。目前，BNP水平是醫學領域中公認的心力衰竭和急性冠狀動脈綜合征的診斷和預后指標[5-6]。在CHD領域，BNP廣泛應用于CHD患者術前心力衰竭進展程度、冠狀動脈病變程度以及各類不良心血管事件的評估和預測[7-8]。本研究旨在探討術前血漿BNP與單純行OPCAB患者術后遠期預后間的關系。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月1至12月31日于北部戰區總醫院心血管外科由同一經驗豐富的治療團隊治療的385例行擇期單純OPCAB的患者為研究對象，其中，男性275例，女性110例。納入標準：術前行冠狀動脈造影證明確需行CABG，并符合《冠狀動脈旁路移植術技術指南》[9]中的手術適應證。排除標準：術前合并急慢性感染、嚴重肝腎功能不全、甲狀腺疾病；急診手術或同期需要行其他手術；罹患惡性腫瘤。所有患者均無絕對手術禁忌證。本研究經醫院醫學倫理委員會批準?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?。

1.2 手術方法 采用靜吸復合麻醉，麻醉后先常規獲取大隱靜脈。正中開胸，分離胸腺，剪開胸膜，獲取左乳內動脈。在下一步操作進行前行全身肝素化(肝素2 mg/kg)處理。懸吊心包，行心外探查，探查病變血管及升主動脈病變情況。先將左側乳內動脈吻合于冠狀動脈的前降支上。再依據術中探查及術前冠狀動脈造影的情況，以大隱靜脈作為橋血管進行其他部位的吻合。吻合完成后，檢查各吻合口有無出血，心臟回納原位，給予魚精蛋白中和肝素。

1.3 觀察指標 所有納入研究患者的術前及圍術期臨床數據資料均通過查閱患者入院病歷獲得。(1)基線資料：性別、年齡、體質量指數、吸煙史、既往行經皮冠狀動脈介入治療史，以及有無高血壓、糖尿病、心肌梗死、腦梗死。(2)術前化驗指標：BNP、肌鈣蛋白T(cardiac troponin，cTNT)、高敏C反應蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、血肌酐。(3)術前超聲指標：左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室縮短分數(left ventricular fractional shortening，FS)、每搏輸出量(stroke volume，SV)、左室舒張末期容積、左室收縮末期容積。(4)手術資料：手術時間、移植血管數目。(5)術后資料：氣管插管時間、ICU滯留時間、住院天數。(6)存活情況。以上所有化驗檢查均由我院檢驗科按照操作規范及質量控制標準完成，所有超聲數據均由我院心血管外科心臟彩超室按照標準操作流程檢查獲得。術后遠期存活情況通過門診及電話隨訪的方式獲得。根據術后遠期存活情況，將患者分為A組和B組并進一步分析。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 385例患者經過平均(5.25±0.25)年的隨訪，其中，存活350例(A組)，病死35例(B組)，病死率為9.1%(35/385)。B組患者的年齡、血肌酐水平、術前cTNT水平、術前血漿BNP水平高于A組，術前LVEF、術前FS低于A組，術前左室收縮末期容積大于A組，術后氣管插管時間、術后ICU滯留時間、住院天數長于A組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 截斷值確定與Kaplan-Meier生存分析 ROC曲線分析顯示，預測單純行OPCAB術后患者遠期死亡的術前血漿BNP最佳截斷值為762.45 pg/ml，此時ROC曲線下面積為0.749，靈敏度為60%，特異度為80%。見圖1。根據術前血漿BNP最佳截斷值，將患者分為BNP>762.45 pg/ml組(n=92)與BNP≤762.45 pg/ml組(n=293)，利用Kaplan-Meier生存分析描述兩組患者的生存差異，結果顯示，BNP>762.45 pg/ml組患者的術后遠期存活率為77.2%(71/92)，低于BNP≤762.45 pg/ml組的95.2%(279/293)，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖2。

圖1 術前血漿BNP預測OPCAB術后遠期死亡風險的ROC曲線 圖2 BNP≤762.45 pg/ml組與BNP>762.45 pg/ml組患者Kaplan-Meier生存曲線比較

2.3 COX風險回歸分析 將單因素分析中篩查出的具有統計學意義的指標及依據截斷值進行的BNP分組(以下簡稱為BNP分組)作為影響單純OPCAB患者遠期死亡的可疑影響因素納入COX風險回歸分析。以基于最大似然估計向前逐步回歸分析法(Forward LR法)建立單純OPCAB患者遠期預后風險評估模型，最終篩選出的風險評估模型中僅包含年齡、BNP分組、LVEF這3個變量。BNP分組和年齡的風險比分別為3.219和1.002，兩者均>1，說明術前BNP水平越高、年齡越大的患者，行單純OPCAB術后遠期死亡的風險越高。而LVEF的風險比<1，說明術前LVEF越高，單純行OPCAB患者術后遠期死亡的風險越低。BNP分組的風險比值為3.219，說明當術前BNP>762.45 pg/ml是BNP≤762.45 pg/ml患者單純行OPCAB術后遠期死亡風險的3.219倍，且此風險比值在三者中最高，進一步說明了術前血漿BNP水平對單純行OPCAB患者術后的遠期預后具有很好的預測價值。見表2、圖3。

表2 多因素COX比例風險回歸分析

圖3 單純行OPCAB患者術后遠期死亡風險COX回歸分析

3 討論

利鈉肽(natriuretic peptide，NP)家族包括心房利鈉肽、BNP和C型利鈉肽，NP受體(NPRA、NPRB和NPRC)和相關的蛋白酶轉化酶(弗林蛋白酶、柯林蛋白酶和 PCSK6)構成NP系統，代表著高血壓和相關疾病(如動脈粥樣硬化、中風、心肌梗死、心力衰竭和腎損傷)發展的保護機制[10]。與心房利鈉肽在體內的持續表達不同，BNP的表達和分泌主要是在病理狀態時進行。在正常生理狀態下，BNP在機體內僅維持在較低濃度，但是一旦出現心力衰竭，BNP的合成和分泌會迅速增加。這種獨特的優勢，使得BNP成為左室收縮功能異常靈敏且特異的預測因子，被廣泛應用于各類心血管疾病預后的預測上。有研究報道，BNP升高對心力衰竭和急性冠狀動脈綜合征預后具有較強的診斷和預測價值[11]。

在心臟外科CABG中，BNP同樣展現出了對患者預后很好的預測作用。Mauermann等[12]研究發現，術后第1天和第2天的BNP絕對濃度是ONCAB患者術后12個月全因病死率的獨立預測因子。Fox團隊對行ONCAB患者術后進行長達2年的隨訪評估后也得出，術后BNP峰值升高與ONCAB患者術后長期身體功能的下降相關[13]。巴西的一項研究指出，在進行瓣膜手術或冠狀動脈搭橋術的患者中，術前血清BNP的濃度是術后30 d病死率的獨立預測指標，且當BNP>382 pg/ml時患者術后30 d內的死亡風險明顯增加[14]。本研究充分考慮到我國的CABG主要在非體外循環下進行這一大背景，并且延長了隨訪的時間，通過對患者長達平均(5.25±0.25)年的隨訪觀察，證實了術前血漿BNP水平對單純行OPCAB患者術后的遠期預后有較好的預測價值。進一步強調了針對減少術前BNP升高的醫療管理可以改善OPCAB術后遠期預后的重要性。本研究還通過對術前血漿BNP進行ROC統計學分析得出，預測單純OPCAB術后遠期死亡風險的術前血漿BNP的最佳截斷值為762.45 pg/ml，為外科醫師對患者心力衰竭進展的評估和控制，以及手術和治療策略的決定提供了參考性的建議。

OPCAB是目前國內主流的冠狀動脈搭橋術，由于該術式減輕了術中體外循環所帶來的術后全身炎癥反應及氧化應激反應，從而減少了術后早期心房顫動、中風、腎功能衰竭等并發癥的發生[15]。但OPCAB要求術者及手術團隊擁有更豐富的手術經驗及更專業的在心臟表面完成血運重建的技能。Gaudino等[16]的一項臨床薈萃研究發現，OPCAB外科醫師的經驗不足與搭橋術后晚期病死率有關。另有研究表明，經OPCAB經驗豐富的外科醫師手術的患者，術后橋血管的通暢率與ONCAB相當[17]。本研究所納入的患者均由同一經驗豐富的治療團隊所治療，最大程度控制了因手術中的操作經驗問題以及術前、術后患者管理上的差異給患者遠期預后帶來的影響，從而最大程度的體現了術前血漿BNP對患者遠期存活的預測作用。

目前，與BNP相比，糖基化的腦鈉肽前體(pro-brain natriuretic peptide，proBNP)和非糖基化的N末端腦鈉肽前體(N-terminal brain natrium precursor，NT-proBNP)受到了更多研究者的關注[18-20]。Takahama等[18]研究指出，proBNP和BNP的血漿濃度可以更詳細地評估心力衰竭的進展和恢復。Liu等[19]研究證明，術前NT-proBNP是預測心臟術后不良結局的重要指標。近期，我國的一項研究結果顯示，血清NT-proBNP是需要腎替代治療的急性腎衰竭心臟手術患者術后28 d死亡的獨立預測指標[20]。對于外科臨床醫師來說，BNP現在已經普遍的運用在患者術前的評估中，未來，隨著醫學及檢驗手段的不斷發展以及檢查成本的大眾化，將傳統的BNP檢測和新興的proBNP、NT-proBNP測定結合，也許能夠對患者術前心臟風險分層的改善、術中麻醉、手術策略的選擇和執行，以及患者遠期預后有著更有針對性的指導作用和更準確的預測作用。

雖然，本研究應用嚴謹且正確的統計學方法，最大限度地保證了結果的正確性和穩定性，但仍然存在一定的局限性。首先，本研究作為回顧性隊列研究，很難完全排除混雜因素對研究結果的干擾；其次，本研究為單中心研究，樣本量相對偏小；再次，本研究對患者隨訪時間相對偏短，無法預測患者更長時間的存活情況。

綜上所述，術前心力衰竭程度(即血漿BNP水平)具有獨立預測單純行非體外循環CABG患者術后遠期死亡的價值。當術前血漿BNP>762.45 pg/ml時，患者術后遠期預后較差，死亡風險增加。