女性乳腺結核1例并文獻復習*

宋 斌，劉 穎，程海林，宋 優

(1.武漢市金銀潭醫院呼吸與結核科，武漢 430023；2.華中科技大學同濟醫學院 附屬協和醫院風濕免疫科，武漢 430022)

乳腺結核(breast tuberculosis，BTB)又稱結核性乳腺炎(tuberculous mastitis，TM)，是一種極為罕見的疾病，最常見于年輕的經產婦和哺乳期婦女，在男性和老年女性中也偶有發病報道[1-4]。TEWARI等[5]根據BTB的臨床表現和治療分為三型：結節型、播散型和乳腺膿腫型。在20世紀，有學者還報道了兩個特異的BTB臨床分型：硬化型和閉塞性乳腺炎，但近30年幾乎未再次見到這兩個臨床分型的病例報道[6]。作者在此報道1例病程長達10余年的老年女性BTB的硬化型乳腺炎病例，并對BTB的研究進展進行文獻復習。

1 病例資料

1.1 臨床癥狀

患者，女，漢族，68歲(患者對本研究知情同意)。主訴“左側乳房皮膚紅腫10余年，加重伴瘙癢半年”。患者10余年前無明顯誘因下發現左側乳房以乳頭處為中心，出現皮膚紅腫，伴輕微脹痛，無咳嗽、咳痰，無發熱、盜汗，無胸悶、胸痛不適。當時患者為57歲女性，育有一子一女，均已成年，近20余年無孕史及哺乳史。起病之初，患者就診于當地鄉鎮醫院，診斷為“乳腺炎”，給予抗生素輸液抗感染、中藥外敷等治療(具體不詳)后，患者乳房脹痛癥狀可稍好轉，但紅腫始終不消退，并且皮膚紅腫的范圍逐漸擴大。至2020年2月，患者左側乳房近乎全部皮膚紅腫，且新出現右側腋窩下皮膚紅腫及左側髖部皮膚紅腫，性質相同。仍然無明顯咳嗽、咳痰，無發熱、盜汗，無胸悶、胸痛不適癥狀，但左乳皮膚出現明顯瘙癢癥狀，難以耐受并伴有左乳皮膚的角質化、脫屑、腫脹癥狀加重等表現。在當地醫院再次抗生素及其他治療無效，但由于新冠肺炎疫情未進一步積極診療，直到疫情緩和后就診于武漢市金銀潭醫院。起病以來，患者精神、飲食、大小便無異常，近半年來睡眠欠佳；患者長期消瘦，無明顯體重下降。既往無糖尿病、高血壓、內分泌、肝炎等其他病史；未生食肉類、海鮮等；無明確的蟲類叮咬既往史；無明確的肺結核密切接觸史；無藥物、食物過敏史。

1.2 臨床檢查

入院查體：體溫37.1 ℃，脈搏72次/分鐘，呼吸18次/分鐘，血壓135/78 mm Hg，神志清醒，消瘦，左側乳房近乎全部皮膚紅腫、左乳體積無增大、觸之質如皮革，右側腋窩下皮膚紅腫及左側髖部皮膚紅腫(圖1)，觸之粗糙，無波動感；左側病變乳房皮膚觸痛存在，無皮下波動感，無明顯實性結節，較健側可見左側乳頭輕微內陷，無橘皮樣變；雙側腋窩可捫及腫大淋巴結，約黃豆大小、邊緣光滑、質韌，活動度較好。胸廓無明顯異常，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律整齊，腹部無異常，雙下肢無水腫。

A、B：患者體表異常皮膚紅腫，左側乳房皮膚硬化，乳頭稍回縮；C：右側腋窩皮膚；D：左髖部皮膚。圖1 患者病灶

入院后初步診斷：BTB，硬化型乳腺炎。繼發性肺結核：陳舊性、活動性尚不明確；鑒別診斷：(1)慢性肉芽腫性乳腺炎；(2)乳腺癌。入院后完善各項輔助檢查：紅細胞沉降率24 mm/h(正常參考范圍0～15 mm/h)，略微增快；結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)：++(正常范圍參考值:陰性或+)；靜脈血結核感染結核感染γ干擾素釋放試驗(interferon gamma release assays ，IGRAs)：陽性(正常范圍參考值:陰性)；結核蛋白芯片多抗體：38 kDa抗體陽性、脂阿拉伯甘露糖(LAM)抗體陽性、16kDa抗體陰性。T淋巴細胞亞群計數：CD4細胞301個/微升(正常范圍參考值：>500個/微升)，明顯降低。血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能、血電解質、癌胚抗原、甲胎蛋白、C反應蛋白檢測值均為正常。乙型、丙型肝炎病毒抗體、艾滋病病毒抗體、梅毒抗體、寄生蟲全套、凝血功能、G、GM試驗、風濕免疫全套、肺炎支、衣原體抗體、結核抗體IgG、IgM檢測值均為陰性。痰抗酸染色涂片找分枝桿菌、一般細菌、真菌均為陰性。痰培養找真菌、細菌、結核桿菌均為陰性。胸部CT掃描(圖2)：雙上肺各葉段可見點片狀、結節狀、條索狀陰影，密度混雜，邊緣不清晰；縱隔淋巴結可見明顯腫大。影像診斷：雙肺繼發性肺結核可能性大；縱隔、腋窩淋巴結增多腫大；肺氣腫。彩超探查雙側乳腺，可見左乳頭上方腺體層內一范圍約3.6 cm(橫徑)×0.9 cm(前后徑)低回聲區，邊界尚清晰，其內回聲雜亂(圖3)；右乳腺內未見明顯異常回聲團。彩超探查雙側腋窩，可見雙側腋窩多個淋巴結腫大。彩超引導下以22G細針穿刺左側腋窩腫大淋巴結，反復抽吸出組織少許，涂玻片送細胞學檢查；更換細針后，再次彩超引導下細針穿刺入左側乳腺乳頭下方不規則低回聲區內，反復穿刺抽吸出組織少許，涂玻片送細胞學檢查；同法再次以細針穿刺入左側乳腺增厚皮膚內，涂玻片送細胞學檢查。術中、術后過程順利，穿刺傷口消毒后紗布加壓包扎。因穿刺液量少，不足以進行半巢式全自動實時熒光結核分枝桿菌核酸擴增定量檢測(Gene Xpert MTB/RIF，簡稱GeneXpert)。左腋窩淋巴結穿刺涂片細胞學報告：多量淋巴細胞，較多類上皮細胞團及部分多核巨細胞，少量壞死(圖4A)；左乳腺穿刺涂片細胞學報告：部分淋巴細胞及類上皮細胞，少數多核巨細胞及腺上皮細胞(圖4B)；細胞學檢查報告：(左腋下淋巴結及左乳腺)肉芽腫性炎，結核可能。左乳皮膚進一步取少許組織行病理檢查。病理診斷：表皮呈細胞內水腫及海綿水腫(圖5A)，真皮內見成片大小不等上皮樣細胞肉芽腫性結節，其內伴不等量淋巴細胞浸潤(圖5B)；病理診斷考慮：傾向皮膚結核。

A：雙肺尖橫斷面；B：雙上肺橫斷面。圖2 患者肺部CT掃描

圖3 患者乳腺彩超探查

A：左腋窩淋巴結(×400)；B：左乳腺(×100)。圖4 穿刺細胞學檢測(劉氏染色)

A：左乳皮膚組織表皮層(×40)；B：左乳皮膚組織真皮層(×200)。圖5 病理圖片(蘇木精-伊紅染色)

1.3 治療及轉歸

入院后經完善各項檢測，根據臨床表現、病程、超聲等輔檢及病理檢查報告，排除乳腺癌；但仍難以鑒別排除特發性肉芽腫性乳腺炎(idiopathic granulomatous mastitis，IGM)。患者存在肺結核典型影像學特征，IGRA陽性，高度提示結核病因存在，遂給予HRZE(異煙肼片0.3 g，利福平膠囊0.45 g，吡嗪酰胺片1.5 g，乙胺丁醇片0.75 g，均為1次/天，口服)診斷性抗結核化療方案治療。治療11 d后患者的乳房皮膚瘙癢癥狀明顯改善，左乳皮膚紅腫略微消退。1個月后根據患者臨床表現、檢查結果及抗結核療效，再次評估病情，最終鑒別排除“IGM”，確診“BTB；繼發性肺結核、雙肺、涂陰”。患者后帶藥出院治療，居家服藥至今，復查及隨訪可知病情穩定好轉。

2 討 論

1829年COOPER首次報道1例女性患者BTB，而直到19世紀末，才對BTB進行第一次詳細的描述。因為具有不利于結核桿菌生存和增殖的內環境，乳腺組織對結核桿菌的侵襲具有較強的抵抗能力[7-8]。所以，BTB的臨床表現復雜且沒有特異性，很難與乳腺癌、乳腺硬化性腺病等其他乳腺疾病相鑒別[7，9]，導致誤診率較高。目前已報道和發現的發病機制主要分為原發性和繼發性兩類[10]。原發性BTB非常罕見，發病途徑是乳頭開口處侵入細菌，經由乳導管感染擴散；或直接從乳房皮膚的破損處侵入[11]。繼發性BTB的發病更常見[4，12]，主要是通過以下3個途徑：(1)鄰近組織器官結核病的直接擴散，如胸骨、肋骨、胸膜、縱隔結核病灶的蔓延擴散均可能導致；(2)同側腋窩、頸部、胸部、鎖骨上、鎖骨下淋巴結結核，經由淋巴管擴散導致[13-14]；(3)血行性播散，其中繼發性BTB的第1、2發病途徑臨床最為常見[15]。

近5年來，國內對BTB的病例報道較少。經查閱國外相關資料，有文獻回顧分析近30年(1990—2018年)全球報道的BTB病例，其中女性占98.6%(1 458例)，男性占1.4%(20例)；這些病例中1 071例(占72.6%)來自于亞洲，主要是印度、巴基斯坦和中東[16]。其次是非洲報道了249例(16.8%)，南美79例(5.3%)，歐洲71例(4.8%)，美國8例(0.5%)。不同地區的BTB在所有乳腺疾病中的發病率在0.2%～6.8%不等，全球平均發病率則為1.7%。發病人群的年齡區間在12～89歲，中位年齡29歲，以妊娠期女性發病為主。這可能是因為妊娠會抑制輔助性T淋巴細胞促炎反應，增加結核分枝桿菌易感性或促進既往結核病的再活化[17]。BTB的病程往往較長，變化很大，可以從數月到數年不等[18]。其癥狀也多種多樣，但多數有乳房疼痛和腫脹癥狀，臨床表現缺乏特異性，誤診率高，而病原學直接檢測技術(尤其是在少菌性病變中)的敏感性低，往往導致嚴重的診斷延誤[18]。文獻復習發現全球該類患者平均診斷延誤時間是7個月[16]。

TEWARI等[5]根據BTB的臨床表現和治療分為結節型、播散型和乳腺膿腫型。臨床表現中最常見的是乳腺結節(占74.9%)和乳腺膿腫(占14.9%)；絕大部分表現為單側乳腺受累，雙側乳腺受累者占4.2%；BTB發生在左上及右上象限更為常見，占60.4%；最常見的伴隨病變是腋窩淋巴結結核(占32.6%)，其次是乳房竇道和瘺管(占23.9%)、乳房皮膚潰瘍(占23.5%)和乳頭凹陷(占16.7%)[16]。

結核分支桿菌涂片陽性和(或)培養陽性是BTB診斷的“金標準”。但是，BTB是一種不同于肺結核的、致病菌量非常小的肺外結核病。因此，用于診斷肺結核的檢測技術對BTB往往沒有足夠的診斷價值，這也是BTB容易誤診的重要原因。有文獻報道，TST在BTB診斷中的價值微不足道[19]。IGRAs在近10余年來，被認為是更優于TST的檢測結核感染的方法，它具有更好的特異性。但將IGRA應用于BTB的診斷僅見于很少的幾篇報道[20-21]，這是因為一方面IGRA陽性結果不能區分潛伏結核感染和活動性結核病，另一方面有報道BTB確診病例中IGRA陽性的比例不高。但在潛伏結核感染率很低的西方發達國家，當病原學和病理檢測結果均為陰性時，IGRA在診斷BTB時仍然有很大的價值[22]。乳腺鉬靶攝片和超聲檢查在BTB的鑒別診斷中也缺乏特異性的特征，從而價值有限[23]。但超聲檢查對于探查病灶性質及部位，引導活檢、細針穿刺或經皮膿腫引流術具有不可替代的價值[24]。其他影像學檢查，如CT和磁共振成像(MRI)可以顯示乳腺外病變程度，并有助于制訂適當的治療計劃，因此具有一定的價值[25]。

到目前為止，尚缺乏將GeneXpert應用作為BTB診斷測試的報道；而GeneXpert應用在肺外結核病診斷的回顧性報道和meta分析研究中發現，其靈敏度和特異度表現差異較大，高度取決于樣本種類和質量。GeneXpert應用在淋巴結結核的檢測時，其靈敏度和特異度范圍廣(分別為56.0%～100.0%和39.0%～100.0%)，綜合靈敏度和特異度分別為87.6%(范圍81.7%～92.0%)和86.0%(范圍78.4%～91.5%)[26]。

在目前已報道的病例中，絕大部分診斷是基于病理提示結核病因，以及診斷性抗結核治療效果[10]。因此，超聲探查病灶及超聲引導下的病理學檢測是發現和鑒別診斷BTB的首要手段[26]。2019年有文獻總結細針穿刺吸取細胞學檢查(fine-needle aspiration cytology，FNAC)、組織活檢、抗酸桿菌涂片、結核桿菌培養及結核桿菌PCR檢測技術診斷BTB的陽性率分別為64.1%、92.8%、26.6%、25.9%和58.2%；胸部X線片或肺部CT掃描發現活動性肺結核的占比僅為9.7%，既往肺結核病史的占比約在2.7%[16]。因此，通過任何一種檢測方法診斷BTB的陽性率都不高，必須通過多學科、多種檢測方法聯合檢測來提高BTB的檢出陽性率。

如前所述，BTB往往導致嚴重的診斷延誤，特別是在資源匱乏的地區。因此，良好地掌握BTB的鑒別診斷非常重要。BTB主要的鑒別診斷分兩大類：(1)腫瘤性疾病，如纖維腺瘤、乳腺癌；(2)炎癥性疾病，如IGM、結節病、乳腺韋格納肉芽腫和乳腺巨細胞動脈炎、真菌感染和脂肪壞死、布魯菌病、放線菌病等。結節型BTB易誤診為乳腺癌，但BTB多有局部疼痛癥狀，而局部疼痛在乳腺癌中非常罕見[27]。但是，BTB的確診并不一定能排除伴發乳腺癌[28]；有學者曾報道過BTB與乳腺癌并存于一側乳房的病例[29]。BTB與IGM的鑒別非常困難，IGM特指找不到病因的慢性肉芽腫性乳腺炎，它是一種良性病變，FNAC是其早期診斷的至關重要的環節[30]，但當FNAC不足以分辨二者時，診斷性抗結核且拒絕聯用糖皮質激素的治療可能有助于鑒別診斷。但這需要臨床醫師充分評估風險后謹慎進行。

BTB沒有特定的抗結核治療方案，最優的治療療程并不確定，也缺乏評估療效的客觀標準[31]；最常見的方法是聯合使用2個月的異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，和10個月的異煙肼和利福平。文獻復習中，部分學者鑒于復發率較低，更傾向于9個月的療程(2個月的異煙肼、利福平、吡嗪嗪和乙胺丁醇，以及7個月的異煙肼和利福平)[32]。耐藥結核桿菌導致的BTB也偶有報道[33]，這類患者應遵循耐藥結核病和肺外結核病的雙重管理規范，選擇5～6種敏感藥物，療程12～18個月，甚至更久，具體視病情而定。BTB的治療以內科治療為主，15%～40%的患者需要手術聯合治療，需要手術的病例主要集中在診斷延誤數月之久，且膿腫已經形成竇道和瘺管等狀況的患者。手術方式一般為局部小手術，如冷膿腫的切排和竇道、壞死組織的切除術；約有4.6%的患者需要行根治性手術，如一側乳腺全切術或次全切除術，根治性手術的指征為廣泛性的乳腺潰瘍伴疼痛和乳腺腺體的完全壞死[15]。BTB避免手術的關鍵在于早期診斷和治療。BTB治療后的總體預后良好。

本例患者為68歲老年女性患者，病程10余年，就診主要癥狀為乳房皮膚瘙癢，查體可見乳房皮膚硬化，患側乳頭回縮。通過超聲、肺部CT、IGRA、FNAC、皮膚組織病理、穿刺液抗酸染色涂片，診斷高度提示“硬化型TM”，但終究未能達到診斷“金標準”；經科內討論給予診斷性抗結核治療后，患者病情逐漸好轉。療效進一步證實BTB診斷成立。綜合上述，BTB的早期診斷及鑒別非常困難，需要臨床醫師充分認識和求證，必要時嚴格把握診斷性抗結核治療指征。