基于前瞻性隊列研究的滋腎益血丸治療腎性貧血臨床療效評價

李星銳，華 瓊，王 嬌，唐桂軍

（河南省中醫藥研究院附屬醫院，鄭州 450004）

腎性貧血是體內促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）缺乏、鐵吸收不足所導致，是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）的常見并發癥[1]，病程較長，與腎功能部分喪失、造血功能受損、機體對EPO 敏感性下降等原因有關[2]，最終的誘發原因是紅細胞生成減少或壽命縮短。其發病率逐年上升，EPO 缺乏、鐵吸收不足是引起腎性貧血的重要因素，因此治療藥物主要通過刺激紅細胞生成、補充鐵、低氧誘導EPO 基因轉錄、調節機體鐵代謝等作用而達到治療腎性貧血的目的，但這些藥物引發的如高血壓、癲癇、肌肉酸痛等不良反應也在長期的臨床使用過程中逐漸暴露[3]，治療方案尚不能充分滿足患者的治療需求[4]。中西醫結合治療優勢明顯，可以緩解慢性腎臟病的進展，提高患者生活質量，降低慢性腎臟病患者的心血管發病風險等[7-8]。我科經過多年的臨床經驗總結，提出滋腎益血法治療腎性貧血，前期臨床觀察療效較好，為從不同研究方法證實其療效，本項目采用前瞻性隊列研究，利用2017 年10 月－2020 年10 月在我院治療的腎性貧血患者自然形成的隊列，根據滋腎益血丸是否暴漏分組，采用傾向評分法控制偏倚，共收集研究病歷300 例，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2017 年10 月－2020 年10 月，經河南省中醫藥研究院附屬醫院診治的符合納入標準的患者300 例，納入標準：1）符合腎性貧血診斷標準；2）18 周歲≤年齡≤75 歲；3）無嚴重肝病、營養不良、急慢性失血等情況；4）患者自愿參加臨床觀察，并簽署知情同意書。排除標準：1）年齡＜18 歲或年齡＞75 歲；2）對研究用藥過敏；3）合并嚴重感染，或存在造血系統嚴重原發性疾??；4）精神不健全者；5）孕哺期婦女；6）不能按規服藥或資料不全者。

1.2 診斷標準 參照腎性貧血診斷與治療專家共識[6]和《血液病學》[7]中標準：1）患者全部血清肌酐＞133 μmol/L；2）18 周歲≤年齡≤75 歲；男性血紅蛋白＜130 g/L，成年非妊娠女性血紅蛋白＜120 g/L，成年妊娠女性＜110 g/L；3）排除其他原因導致的貧血、合并感染或嚴重的心腦血管病。

1.3 調查內容及研究方法

1.3.1 調查過程 1）內容：①收集個人情況、生活習慣、既往病史情況及用藥信息等；②進行?？茩z查、四診，確定中醫證型；③獲取血、尿液標本并進行實驗室檢查；④進行心電圖、血糖、血壓等檢查；⑤發放患者日記；⑥填寫調查表；⑦預約下次訪視的時間。2）1 年觀察期：①觀察期內患者可根據自己的情況隨時到我院就診取藥，但應完整保存所有病歷及檢驗結果。②由患者本人或家屬每月記錄1 次患者日記，詳細記錄服藥信息、并發疾病或癥狀情況；③任何藥物的更改和病情變化均應及時記錄在患者日記中；④每年赴醫院至少就診1 次，醫生收回患者日記存檔并發放新的患者日記；⑤根據患者日記及就診記錄，判斷是否有不良事件，如果有需填寫在調查表中。⑥根據患者日記、就診記錄及訪視結果填寫調查表。3）最終訪視：①完成與接受治療前同等的相關檢查后收回患者日記。②如果有，請記錄自上次訪視后的不良事件。③根據患者日記、就診記錄及訪視結果填寫調查表。

1.3.2 分組與治療 服用滋腎養血丸治療的患者為暴露組（100 例），不服用的為非暴露組（200 例）。非暴露組患者每3 周皮下注射一次重組人促紅細胞生成素（國藥準字S19991024）50 u/kg；對癥予以控制血壓、糾正水電解質紊亂、血液透析等治療。暴露組在此基礎上加用自擬滋腎益血方（淫羊藿20 g，地龍20 g，大黃5 g，黃芪30 g，鹿角膠6 g，砂仁9 g，阿膠15 g，太子參30 g，熟地黃20 g，龍眼肉15 g）制成丸劑口服，每次20 丸，每日3 次。

1.4 觀察指標及療效評價標準 觀察指標：1）治療前后2 組患者的中醫癥候積分變化；2）2 組患者的血紅細胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞壓積（HCT）、血清鐵蛋白（SF）、轉鐵蛋白飽和度（TSAT）、血肌酐（Scr）、尿素氮（Bun）等的情況。療效評價標準：參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]中“慢性腎功能衰竭·腎性貧血”的療效判定標準。證候積分計算按尼莫地平法：計算指數n=[（治療前積分-治療后積分）/治療前積分]×100%

1.5 統計學方法 本研究采用SAS 9.0 版統計學軟件包對數據進行分析，其中計量資料均采用均數±標準差（）來描述，定量資料的組間比較采用t檢驗，不滿足正態分布時采用秩和檢驗。因變量作為分組變量，自變量為混雜因素，將影響療效的混雜因素納入到Logistic回歸模型中計算傾向評分值，其中多分類變量在構建Logistic回歸模型時轉化為二分類亞變量之后納入模型，根據傾向評分法來進行匹配，檢驗組間的匹配后基線均衡效果，比較匹配成功的2 組數據的療效，所有檢驗均采用雙側檢驗。

2 結果

2.1 基線比較 表1 是2 組患者的基本資料基線均衡性比較。匹配前婚況、年齡、證候積分等組間不均衡，匹配后均衡可比，其他資料均衡性得到改善，P＞0.05。

表1 基線比較

2.2 2組治療前后部分癥狀的中醫證候積分比較 傾向評分匹配之后，2組患者治療后蒼白感（面色、口唇、爪甲等無血色），乏力少食，記憶力減退、耳鳴等癥狀有所改善，且暴露組積分降低程度較多（P＜0.01），見表2。

表2 2 組治療前后部分癥狀的中醫證候積分比較（，n =100）

表2 2 組治療前后部分癥狀的中醫證候積分比較（，n =100）

注：與治療后比較，## P ＜0.01；與非暴露組比較，△△P ＜0.01

2.3 2組治療前后RBC、HCT、Hb、SF、TSAT 比較 傾向評分匹配之后，2 組患者RBC、HCT、Hb、SF、TSAT 變化情況比較，顯示治療后含量變化有所上升，暴露組上升更明顯（P＜0.01），見表3。

表3 2 組治療前后RBC、Hct、Hb、SF、TSAT 比較（，n =100）

表3 2 組治療前后RBC、Hct、Hb、SF、TSAT 比較（，n =100）

注：與治療后比較，## P ＜0.01；與非暴露組比較，△△P ＜0.01

2.4 比較治療前后2 組Bun、Scr 傾向評分匹配之后，2 組患者Bun、Scr 變化情況比較，顯示治療后含量變化有所下降，暴露組下降更明顯（P＜0.01），見表4。

表4 2 組患者Bun、Scr 比較（，n =100）

表4 2 組患者Bun、Scr 比較（，n =100）

注：與治療后比較，## P ＜0.01；與非暴露組比較，△△P ＜0.01

3 討論

腎性貧血常見于慢性腎衰竭患者，EPO 是治療腎性貧血的重要措施，但其會誘發高血壓、鐵缺乏、頭痛、癲癇[9]等不良反應，聯合中藥治療可在提高療效的同時減輕不良反應[10]。目前針對調控EPO 表達的過程中重要的轉錄因子——低氧誘導因子，及調節該轉錄因子的限速酶抑制劑——脯氨酰羥化酶抑制劑的研究[11]增多，這也是一種保證EPO 治療療效減輕不良反應的有效途徑。

中醫藥治療腎性貧血，可通過改善機體炎癥狀態、促進旁分泌造血因子、補充不同腎性貧血所需物質、雙向調節鐵的作用、抑制紅細胞生成抑制因子等多途徑發揮治療作用[12-13]。因此為彌補單純使用促紅細胞生成素治療腎性貧血的局限性，可辨證采用中藥與之聯合使用治療腎性貧血[14-15]提高臨床療效。慢性腎臟病屬中醫“水腫”的范疇，腎性貧血歸于“虛損”“萎黃病[16]”等。腎為先天之本，精、氣、血的相互轉化均與之密切相關，脾胃為后天之本，助運水谷，化生氣血，故治療該病應當滋腎益血佐以健脾益氣[17]。滋腎益血丸中太子參補脾益氣；熟地黃補腎益精，與溫補腎陽的淫羊藿等藥物合用可奏“滋陰養陽”之效；黃芪調補氣血，可提高小鼠造血能力[18]；砂仁化濕開胃，防補藥滋膩太過[19]；龍眼肉補益心脾；鹿角膠和阿膠為血肉有情之品，滋補之力更勝。方中諸藥合用滋腎健脾，益氣養血。

本研究通過前瞻性隊列研究，明確了滋腎益血丸治療腎性貧血的有效性和安全性，不僅可升高血紅蛋白、紅細胞、提升TSAT、SF、改善中醫臨床癥狀、降低血肌酐，還可以降低重組人促紅細胞生成素針的副作用，提高腎性貧血的救治率。