基于上皮間質轉化的人參活性成分抗腫瘤作用的研究進展

楊巖濤，肖佳妹，楊 巖，趙佳柱，陳乃宏

基于上皮間質轉化的人參活性成分抗腫瘤作用的研究進展

楊巖濤1, 2, 3，肖佳妹1, 2#，楊 巖1, 2，趙佳柱1, 2，陳乃宏1, 3, 4*

1. 湖南中醫藥大學藥學院，湖南 長沙 410208 2. 中藥成藥性與制劑制備湖南省重點實驗室，湖南 長沙 410208 3. 湖南省中藥飲片標準化及功能工程技術研究中心，湖南 長沙 410208 4. 中國醫學科學院 北京協和醫學院藥物研究所，北京 100050

上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是胚胎發育、細胞纖維化及腫瘤轉移過程中的重要環節，其因可促進腫瘤細胞侵襲和擴散而成為腫瘤轉移的關鍵促進劑，也是許多腫瘤的最終病理變化過程。在EMT過程中，上皮細胞失去極化結構并獲得遷移和侵襲能力，導致腫瘤轉移，是造成惡性腫瘤臨床治療失敗且死亡率高的重要原因之一。研究表明，人參活性成分在不同類型腫瘤的EMT過程中均可發揮抑制作用，具有較好的臨床療效且不良反應少。因此，總結人參活性成分通過抑制EMT過程的抗腫瘤作用，以期為腫瘤治療提供新思路以及為新型抗腫瘤中藥的開發提供支撐。

人參；上皮間質轉化；人參皂苷；紅參提取物；人參多糖；抗腫瘤作用

上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮細胞在特定的生理和病理情況下向間充質細胞轉分化的現象[1]。生理性EMT是組織修復所需的自我調節能力，與胚胎發育、組織再生、器官形成和傷口愈合有關。在不受控制的情況下形成的病理性EMT則失去了自我調節的能力，可導致纖維化、正常器官功能喪失以及上皮細胞腫瘤惡性進展[2]，被認為是腫瘤和器官纖維化等疾病治療的重要靶點[3]。EMT過程主要涉及如轉化生長因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）/Smads、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、WNT（wingless/integrated）、核轉錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等信號通路及Snail家族、鋅指結構轉錄因子（zinc finger E-box binding homeobox，ZEB）家族、螺旋-環-螺旋（helix-loop-helix，HLH）結構域家族等轉錄因子[4-5]。當上皮細胞發生EMT過程時，-鈣黏蛋白（-cadherin）、波形蛋白（vimentin）、α-平滑肌肌動蛋白（alpha-smooth muscle actin，α-SMA）等間質細胞標志分子表達增加；-鈣黏蛋白（-cadherin）、α-連環素（α-catenin）、緊密連接蛋白（claudins）、角蛋白（cytokeratins）、IV型膠原（collagen-IV）等上皮細胞標志分子表達降低[6-7]。另外，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）也參與到降解細胞外基質，在EMT過程中起到關鍵作用。EMT的形成會使細胞黏附能力喪失，E-cadherin表達下降，纖維連接蛋白1（fibronectin 1，FN1）表達上升，細胞運動能力和侵襲能力增強，致癌性和轉移性增強。因此，找到針對EMT的有效療法可能是治療腫瘤的合適方案。

腫瘤的常規化學治療劑不僅對腫瘤細胞有毒，對正常細胞也會產生毒性，從而限制了它們在臨床上的治療應用。新型天然產物抗癌化合物基于其良好的安全性和功效特征，是合成化合物的一種有吸引力的替代品，天然產物為開發新型抗癌藥提供了豐富的資源。人參的低毒性及其對炎癥的抑制作用使它成為廣泛治療癌癥、糖尿病和心血管疾病最受歡迎的替代藥物之一，其可誘導多種生理和藥理作用，主要包含多糖、皂苷和酚類化合物[8]3大有效部位，其中人參皂苷是其主要活性成分。在150種人參皂苷中，人參皂苷Rb1、Rb2、RC、RD、Re、Rg1占總量的90%以上，并對多種癌癥表現出顯著的抗癌活性，其機制包括誘導凋亡、抑制增殖、轉移和血管生成。其類固醇結構與細胞膜、膜結合離子通道以及胞外和細胞內受體相互作用，體現了抗癌、抗衰老、抗氧化、抗炎等活性作用。人參活性成分在EMT過程中表現出明顯的抑制作用，其通過調節EMT過程可以為癌癥、炎癥和纖維化疾病開辟新的治療選擇，成為了相關疾病的理想治療劑。因此，本文總結了人參活性成分通過調節控制EMT過程實現對不同癌癥的治療作用，以期為人參開發成抗腫瘤創新藥物提供有效治療策略。

1 基于EMT的人參皂苷抗腫瘤活性

人參皂苷是人參的主要生物活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗疲勞、抗心律失常、保護心腦系統血管、保護神經系統等多種生物活性[9]。研究表明人參皂苷可以通過調節不同的通路抑制EMT，從而影響腫瘤細胞的遷移和侵襲，其可能是靶向EMT的潛在治療劑。

1.1 人參皂苷Rg3抑制EMT，抑制腫瘤轉移

人參皂苷Rg3是一種原人參二醇型人參皂苷，分為20()-Rg3（Rg3）和20()-Rg3（Rg3）2種差向異構體，是人參的藥理和生理天然活性成分之一，已被證明具有抗腫瘤、提高免疫力、抑制癌細胞的增殖、浸潤和轉移以及促進癌細胞凋亡等作用，其對肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、黑色素瘤等多種腫瘤均表現出低毒、高效的作用。特別是人參皂苷Rg3比Rg3具有更強的抗氧化作用和更多的佐劑活性，人參皂苷Rg3已顯示出抗黑色素瘤、肝癌和肺癌的作用。目前，人參皂苷Rg3單體制劑參一膠囊已在臨床上廣泛應用于多種惡性腫瘤的輔助治療[10]。

1.1.1 人參皂苷Rg3介導NF-κB信號通路和巖藻糖基轉移酶Ⅳ（fucosyltransferase，FUT4）抑制EMT治療肺癌 肺癌是全球致死率最高的腫瘤類型，肺腫瘤中的缺氧微環境往往會造成EMT和癌細胞的干細胞化，為肺癌治療造成相當大的難度，通常順鉑藥物敏感性的下降是影響治療效果的關鍵因素。研究發現人參皂苷Rg3聯合順鉑能夠抑制缺氧激活的NF-κB信號通路及其介導的EMT和干性并增加體內外順鉑藥物的敏感性[11-12]。在肺癌中，FUT4及其合成的癌糖抗原Lewis Y（LeY）會異常升高，FUT4在肺癌組織中高表達，而人參皂苷Rg3以劑量和時間相關地方式顯著下調FUT4表達，減少LeY的生物合成，減少攜帶表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）LeY的生物合成從而抑制EGFR活化，并阻斷絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）和NF-κB信號通路從而抑制癌細胞的遷移、侵襲和EMT過程[13]，由此可見，人參皂苷Rg3可能是靶向肺癌中FUT4的重要抑制性EMT藥物，可通過抑制EGFR及其下游信號通路來抑制腫瘤的生長。人參皂苷Rg3抑制肺癌遷移、侵襲和失巢凋亡抵抗的研究發現，其能顯著增加TGF-β1誘導過程中的上皮標記蛋白的表達[14]。顯然人參皂苷Rg3可以通過抑制EMT過程實現對肺部腫瘤遷移和侵襲的抑制，表明人參皂苷Rg3可能是治療肺癌的潛在新型抗轉移藥，有望成為綜合治療肺癌的重要藥物。

1.1.2 人參皂苷Rg3作為組蛋白脫乙?；福╤istone deacetylases 3，HDAC3）抑制劑抑制EMT治療皮膚癌 HDAC的異常表達與腫瘤的生長、侵襲和轉移密切有關，HDAC3則是HDACs家族中已鑒定出的18個HDAC之一，在多種癌癥細胞中均能高表達，有望成為多種腫瘤的重要治療靶標[15]，目前已有多種HDAC抑制劑被開發作為抗癌劑進行測試[16]。在皮膚癌癥中，惡性黑色素瘤具有侵襲性高且致命性強的特點，傳統藥物如維羅非尼和伊匹單抗因低反應率和高毒性而受到使用限制。Shan等[17]研究發現，人參皂苷Rg3對黑素瘤具有明顯作用，其對黑素瘤的抗腫瘤機制與下調HDAC3表達和增加賴氨酸（k373/k382）上p53乙?；嘘P，而其作用機制尚未明確闡明。此外，人參皂苷Rg3還可以抑制皮膚鱗狀癌CSCC細胞中HDAC3的異常高表達，并增加c-Jun乙?；种迫薈SCC細胞EMT和遷移能力[18]。而在口腔鱗狀癌OSCC細胞中發現異常高表達，并伴隨其靶基因金屬蛋白酶組織抑制因子3（tissue inhibitor of metalloproteinase，）下調，人參皂苷Rg3體內給藥后，通過上調使OSCC-9細胞中的PI3K/Akt和MAPK/細胞外調節蛋白激酶（extracelluar regulated protein kinase，ERK）通路失活，從而抑制細胞活力、增殖和EMT過程的發生[19]。由此可知，人參皂苷Rg3通過下調HDAC3表達，可作為一種潛在的HDAC3抑制劑，有望開發成為治療皮膚腫瘤的靶向藥物。

1.1.3 人參皂苷Rg3通過激活泛素-蛋白酶體途徑促進缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）降解來降低EMT表達抑制卵巢癌 卵巢癌是一種高度致命的婦科惡性腫瘤，通常在整個腹腔擴散并轉移到遠處的器官，這也是卵巢癌患者低生存率的主要原因[20]。缺氧的腫瘤微環境是誘導腫瘤EMT的關鍵誘導劑，EMT在卵巢癌中可以促進卵巢癌的遷移、侵襲和耐藥性。因此，針對靶向EMT過程以抑制轉移對于卵巢癌具有重要的治療價值。據報道，人參皂苷Rg3在體外和體內均能有效阻斷低氧誘導的卵巢癌細胞EMT，其通過激活泛素-蛋白酶體途徑促進HIF-1α降解來降低其表達。在缺氧條件下，HIF-1α的減少又會導致通過Snail的轉錄抑制E-cadherin的上調及波形蛋白的下調。同時成束蛋白（fascin-1，FSCN1）在卵巢癌細胞中通過與Snail1進行生理相互作用可促進卵巢癌細胞EMT[21]，FSCN1是抑制卵巢癌細胞侵襲和轉移的有吸引力的新型靶標。而在Li等[22-23]研究發現人參皂苷Rg3通過下調甲基轉移酶DNMT3A來減弱中啟動子區域的高甲基化，從而提高表達，抑制人卵巢癌細胞EMT的靶標FSCN1，使其和Snail生理結合含量變低，抑制EMT，從而抑制卵巢癌細胞的遷移和侵襲。以上實驗結果表明，人參皂苷Rg3作為一種高效、低毒、多靶點的天然藥物，在體內對缺氧誘導的EMT和腫瘤生長具有顯著的活性，能有效抑制卵巢癌細胞的增殖和遷移，強調了其作為廣譜抗癌藥物分子的治療潛力，有望成為抗卵巢癌的新型天然藥物。

1.1.4 人參皂苷Rg3通過抑制EMT治療其他癌癥 EMT轉錄因子的激活或EMT的誘導可以導致癌細胞類似干細胞的功能，癌癥干細胞是癌癥復發的主要驅動力。在結腸癌細胞中，大腸干細胞被認為是大腸癌侵襲和轉移的“種子”細胞。人參皂苷Rg3可以通過Snail依賴性方式顯著下調結腸癌細胞中莖基因和EMT標記的表達從而抑制結腸癌細胞的遷移能力，減少腫瘤結節數量和大小[24]，該發現突出了人參皂苷Rg3在大腸癌臨床治療中的潛在用途。遠處轉移同時也是鼻咽癌患者治療失敗的主要原因，但人參皂苷Rg3可以通過調節MMP-2和MMP-9的表達抑制EMT，從而實現抑制鼻咽癌細胞的遷移和侵襲[25]，因此，通過了解鼻咽癌侵襲和轉移的分子機制能有效地提高鼻咽癌患者的生存率。這些研究均證實了人參皂苷Rg3是控制腫瘤侵襲和轉移的潛在治療劑。

1.2 人參皂苷Rg1激活NF-κB阻斷卵巢癌SKOV3細胞EMT治療卵巢癌

巢腺癌是婦科腫瘤疾病之一，其致死率居女性生殖系統腫瘤的首位[26]。通過缺氧構建EMT模型后，SKOV3細胞呈現紡錘形、松散排列的形態，人參皂苷Rg140 μg/mL處理一段時間后，細胞形態變化被部分逆轉，E-cadherin蛋白表達恢復，vimentin蛋白表達被抑制，同時NF-κB蛋白的表達與E-cadherin呈相反的趨勢，NF-κB參與E-cadherin、MMP-2、snail家族等多種基因的替代，可與Twist蛋白基因啟動子調節序列結合并上調基因，從而抑制E-cadherin的表達，誘導EMT發生[27]。人參皂苷Rg1可能通過NF-κB信號通路阻斷卵巢腺癌細胞EMT過程。

1.3 人參皂苷Rb1通過TGF-β信號通路抑制卵巢癌細胞EMT治療卵巢癌

卵巢癌是影響女性生殖系統最致命的惡性腫瘤，癌轉移是卵巢癌患者死亡的主要原因。EMT則與促進侵襲和癌細胞的遠處轉移有著積極的聯系。因此，阻斷EMT過程的藥物可能是用于治療卵巢癌的武器。人參皂苷Rb1是從西洋參和三七的根莖中分離出來的天然皂苷，在抗衰老、心血管系統以及逆轉腫瘤細胞耐藥性等方面具有廣泛的應用[28]。已確定可能是卵巢癌轉移治療的潛在靶標，在卵巢癌細胞中的強制表達會觸發EMT。而在卵巢癌缺氧誘導模型中，人參皂苷Rb1可以下調表達，導致E-cadherin轉錄激活因子EP300的過表達，增加E-cadherin的水平并抑制缺氧誘導的卵巢癌細胞EMT過程，表明人參皂苷Rb1能通過減輕缺氧對EP300的抑制從而維持E-cadherin的表達來阻斷缺氧誘導的卵巢癌細胞EMT[29]，該研究結果為將人參皂苷Rb1用作卵巢癌治療的有效候選藥物提供了支持，可進一步深入探討人參皂苷Rb1對卵巢癌治療的作用機制，為將其開發成抑制卵巢癌轉移的新型藥物奠定基礎。

1.4 人參皂苷Rb2通過EGFR/性別決定區Y框蛋白2（sex determining region Ybox2，SOX2）信號通路抑制EMT治療大腸癌

結腸直癌細胞離開原始腫瘤部位，并通過血液或淋巴系統擴散到人體的遠處是大多數癌癥患者死亡的主要原因，癌細胞轉移也是導致結腸癌治療產生耐藥性和癌癥復發的重要原因。有研究證明，人參皂苷Rb2不僅能降低對結腸癌細胞在體外的集落形成、遷移、侵襲和傷口愈合能力，還能降低肝、肺、腎中轉移性結節的數量起到抗腫瘤作用[30]。其抗轉移作用主要是通過EGFR/SOX2信號通路，EGFR是一種重要的受體酪氨酸激酶，是結腸癌的預后標志物[31]，主要受到神經調節蛋白、生長轉化因子、上皮調節蛋白等配體刺激，磷酸化后，激活下游SOX2信號通路，兩者之間形成正反饋關系進而影響EMT相關標志蛋白（下調Snail、FN、Twist、vimentin，上調E-cadherin）[30]。結合此前通過反向對接技術明確作為抗癌目標的EGFR與人參皂苷具有高結合親和力，更能驗證人參皂苷Rb2可以通過激活EGFR信號通路作為有效的抗轉移抑制劑[32]。此外同樣發現人參皂苷Rb2還能破壞TGF-β1的二聚作用激活Smad2影響相關EMT標志蛋白的表達[33]。因此，如能闡明人參皂苷Rb2對EMT的調控作用，則有望將其開發成結腸癌的治療藥物。

1.5 人參皂苷Rd通過與EGFR結合以及激活PI3K/Akt信號通路抑制EMT

人參皂苷Rd是天然的三萜皂苷，已被證明其對乳腺癌、結腸癌、子宮頸癌和胃癌等多種惡性腫瘤均具有抗癌的藥理作用。有研究發現人參皂苷Rd也能通過抑制EMT從而實現抗腫瘤的治療作用，與其他單體成分不同的是，人參皂苷Rd抑制EMT機制主要是直接與EGFR結合進而激活PI3K/Akt信號通路，而人參中其余大多數成分均只能起到一定抑制EGFR的作用。因此，人參皂苷Rd對PI3K/ Akt信號通路的激活將比人參其他成分更有優勢。人參皂苷Rd能夠顯著降低結腸癌的轉移，主要是由于人參皂苷Rd對EGFR及2種突變形式的EGFR均具有很強的結合親和力，可降低MMP-2和MMP-9的酶活性，降低結腸癌細胞的集落形成、遷移、侵襲和傷口愈合能力，且明顯減少肝臟中腫瘤轉移結節的數量和大小，具有清除結直腸干細胞和抑制結腸癌轉移的潛力[34]。同樣對于乳腺癌，TGF-β信號傳導在乳腺癌的致癌或腫瘤抑制方面具有重要作用，其病理生理作用是由Smads轉錄因子來執行的。研究表明，人參皂苷Rd的抗轉移藥理活性主要是通過TGF-β1的表達下調和抑制介導的Smad2表達調節來減輕乳腺癌的轉移[35]。由此可知，人參皂苷Rd可作為一種新的抗腫瘤藥物治療劑，但仍需進一步闡明其他多種因素的影響以推動Rd的抗腫瘤作用。

1.6 25-OCH3-PPD激活p53/鼠雙微基因2（murine double minute 2，MDM2）負反饋機制抑制EMT

25-OCH3-PPD是從人參中分離鑒定的一個新型衍生物，能發揮抗多種癌癥的作用，并且在體外抗癌活性比較中發現其半數抑制濃度（median inhibitory concentration，IC50）值均優于20()-原人參二醇（PPD）和人參皂苷Rg3[36]。在其抗乳腺癌活性及其潛在的作用機制研究中，25-OCH3-PPD主要是通過激活細胞凋亡相關蛋白：Caspase、Bax、Bcl、p21、p27等誘導細胞凋亡[37]。同時25-OCH3-PPD能引起癌細胞細胞周期停滯，降低與細胞周期G1期有緊密關系的MDM2、E2F轉錄因子1（E2F transcription factor 1，E2F1）、細胞周期蛋白DI（cyclin DI）和Cdks2/Cdks4/Cdks6的蛋白連接程度。其關鍵機制在于25-OCH3-PPD能夠激活p53/ MDM2這一負反饋機制，使MDM2自身泛素化，抑制p53，進而能夠起到抑制體外細胞遷移，防止乳腺癌的體內轉移，減少EMT標記物（Twist、Snail等）表達的抗癌作用。綜合考慮25-OCH3-PPD可以作為直接靶向癌基因發展為潛在的人類乳腺癌治療和抗轉移藥物[38]。綜合以上研究表明，25-OCH3-PPD可作為人類乳腺癌的潛在治療劑和抗轉移劑，為針對轉移性疾病的新型抗乳腺癌藥物的未來開發提供基礎。

綜上所述，多種人參皂苷都可通過對EMT的調控實現抗腫瘤作用，其作用機制見圖1，如進一步展開深入研究將有力推動人參皂苷作為有效的抗腫瘤潛在藥物的開發。

2 人參其他成分對EMT的抑制作用

人參為常用補益中藥，其多種化合物都具有一定的藥理活性，如前所述，多種人參皂苷可以通過抑制EMT發揮不同的抗腫瘤功效，事實上，人參中所含的其他成分也具有很強的抗腫瘤藥理活性[39]。此外，中藥原型成分口服進入人體后，經腸道菌群代謝產生新的代謝產物，這些代謝產物與原型成分有望發揮協同作用，尤其是部分具有明顯活性作用的人參皂苷本身的生物利用度較低，其活性作用可能是通過其代謝產物發揮作用[40]。

2.1 紅參提取物通過TGF-β/Smads和p38/ERK信號通路降低EMT抑制結直腸癌轉移

紅參是人參經浸潤、清洗、分選、蒸制、晾曬、烘干等工序加工而成的熟用品，具有抗腫瘤、抗衰老、抗疲勞、抗氧化和治療糖尿病等藥理活性[41]。已知缺氧是多種實體瘤發展最常見的基本生物學現象之一，HIF-1α作為主要轉錄因子在調節缺氧反應基因、腫瘤侵襲、轉移和化學輻射抗性中起關鍵作用，而缺氧和HIF信號通路已顯示出對干細胞和EMT表型的調節和維持起著重要作用[42]。研究發現，紅參提取物處理的干細胞顯示出升高血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，）mRNA的水平和HIF-1α蛋白的表達。因此，針對HIF途徑和EMT的生物學功能，紅參提取物可以作為潛在的新型藥物調節腫瘤微環境。此外，紅參提取物還能通過TGF-β/Smads和p38/ERK信號通路降低EMT過程來抑制干細胞癌轉移[43]。同時韓國紅參提取物通過NF-κB和ERK1/2途徑抑制、和mRNA表達和整聯蛋白αVβ6水平，升高低氧導致的E-cadherin，進而阻止干細胞癌細胞的侵襲、遷移和EMT過程[44]。由此可知，紅參提取物是具有抗癌活性的天然產品，因此闡明其抗癌作用非常重要。但紅參提取物仍是多種成分的混合物，且經過炮制后其成分含量相比人參有一定變化，仍需要對其進一步展開深入研究，以明確其抑制腫瘤細胞生長轉移的活性成分及作用機制。

2.2 人參代謝產物對EMT過程的抑制

人參皂苷CK是二醇型人參皂苷，系人參皂苷經腸道代謝后的產物，對多種腫瘤細胞的增殖具有顯著抑制作用，還具有促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞侵入、轉移和提高耐藥性等藥理作用[45]。研究表明人參皂苷CK 10 μmol/L能通過抑制PI3K/ Akt信號通路從而抑制人乳腺癌MCF-7細胞增殖并誘導細胞凋亡和EMT[46]。同時，其與某些一線抗腫瘤藥物聯合應用具有良好減毒增效作用。同樣PPD作為人參皂苷的主要代謝產物之一，也可通過抑制腫瘤細胞的轉移而具有廣泛抗腫瘤作用，在將血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，Ang Ⅱ）構建成的轉移模型中，PPD能夠下調沉默信息調節因子1（silent information regulator 1，SIRT1）有效阻止Ang Ⅱ誘導的EMT[47-48]。且PPD治療乳腺癌時觀察到PPD通過靶向EGFR介導的MAPK途徑能夠顯著降低腫瘤的生長和肺轉移，降低MMPs的表達和活性，升高TIMP的表達，逆轉EMT[49]。

人參皂苷Rh2是原人參二醇型人參皂苷，目前已經在膠質母細胞瘤、皮膚鱗狀細胞癌、胰腺癌、前列腺癌中表現出明顯的抗癌活性[50]。研究發現人參皂苷Rh2對食管癌具有明顯抑制EMT的作用，在食管癌Eca-109細胞中人參皂苷Rh2呈劑量相關性地抑制E-cadherin、vimentin和Slug的表達，其作用機制是通過介導Egr-1/TRL4/mTOR信號通路參與到對EMT的抑制，該結果對人參皂苷治療食管癌提供了有效的理論依據[51]。人參皂苷Rh2還能夠阻止人宮頸癌HeLa細胞中Akt/GSK3β信號通路的激活，降低了間充質標記蛋白N-cadherin和vimentin的表達以及ZEB1和snail1的表達，抑制EMT實現減弱HeLa細胞的增殖，抑制遷移和侵襲[52]，其可能是具有新型抗腫瘤活性的宮頸癌抗癌藥物。另外，人參皂苷Rh2還能夠激活上調肝癌SMMC-7721細胞中的表達直接反向靶向抑制EGFR發揮抗腫瘤作用[53]。大腸癌的淋巴結轉移（the lymph node metastasis of colorectal cancer，LMN-CRC）作為大腸癌嚴重預后的威脅，有研究在結腸癌SW480、CoLo205細胞中均發現人參皂苷Rh2通過調節EMT降低結腸癌細胞的體外增殖、遷移和侵襲能力，以抑制淋巴結轉移和腫瘤生長[54]。且這種抑制作用是能夠在不造成器官損害情況下完成的[55]。以上研究表明人參皂苷Rh2可通過對EMT過程的抑制和調節實現對多種腫瘤的抑制和治療作用。

多種人參成分透血腦屏障能力較弱，其活性作用的發揮很可能通過腸道代謝后由代謝產物發揮作用，因此有必要進一步闡述人參腸道代謝產物的抗腫瘤作用機制，為明確人參抗腫瘤活性成分奠定基礎。

2.3 人參多糖對EMT過程的抑制

人參多糖是從人參的根中分離出的、研究較早的多糖類生物活性成分之一，其生物活性主要表現在對免疫功能的影響以及由此產生的免疫性抗腫瘤活性。研究發現，人參多糖也參與到了EMT的抑制作用中，人參多糖給藥后可抑制胃癌HGC-27細胞的遷移和侵襲，而Twist及其下游基因和NF1蛋白水平顯著降低，這主要得益于人參多糖能夠抑制EMT的關鍵信號通路[56]，人參多糖可以作為針對胃癌轉移的強大化學預防劑。

綜上所述，多種人參皂苷及人參中其他的活性成分均能表現出抗腫瘤活性，這與人參“大補元氣，復脈固脫”的功效密不可分，也為用現代科學語言闡明人參功效提供了思路。人參中多種活性成分均可能通過多種通道抑制EMT，其對EMT過程的抑制又有望實現對多種腫瘤的治療作用，見表1。顯然EMT過程與腫瘤的發生、發展、遷移、侵襲有較為密切的聯系，如能進一步闡明EMT和腫瘤之間的關系以及中藥活性成分對EMT抑制的作用機制，將為腫瘤的控制和治療提供巨大的幫助。

表1 人參活性成分通過抑制EMT發揮抗腫瘤作用

3 結語

隨著研究的不斷深入，越來越多的證據表明EMT與腫瘤之間存在密切聯系，作為EMT逆過程的間充質-上皮轉化過程與EMT過程在腫瘤中處于動態化的可塑性調整狀態，形成中間體EMT[57]，上皮細胞并未失去其上皮起源的所有痕跡，同時表現出間充質和上皮特征，該中間體被認為是器官纖維化和腫瘤進展的關鍵驅動器[58]。目前對人參皂苷、人參多糖及人參提取物抑制EMT作用的研究基本是集中在完全間質化，并未對中間體EMT進行詳細的討論。在腫瘤發展過程中，中間體EMT可以增強癌細胞的侵襲特性，產生循環的腫瘤細胞和腫瘤干細胞，從而對抗癌藥物產生耐藥性[59]。盡管近年來已經發表了數百項研究來證明人參的抗癌和抗炎作用，但仍需要進一步研究以確定其確切的作用機制。人參的抗腫瘤功效主要歸因于皂苷的存在，人參皂苷可以通過調節多種信號通路抑制EMT從而影響癌的遷移和侵襲，發揮其抗癌作用，可能是靶向EMT的潛在治療劑，這使其成為開發人參衍生藥物和替代產品的主要候選者。人參多糖及其他代謝產物所具有的抗腫瘤活性，對控制腫瘤侵襲和轉移具有潛在的積極作用。鑒于此，如能通過對中間體EMT的深入研究，開展單味中藥及中藥復方在不同EMT狀態控制過渡中的作用，從臨床和治療藥理學角度探討中藥如何逆轉和抑制化療耐藥性，全面綜述抗癌作用，闡明藥物對EMT控制的作用機制，將有望為開發新型抗腫瘤中藥提供支撐。

中醫治療在于扶正祛邪，在諸多疾病的治療中發揮了重要的作用，但其作用機制多未闡明，仍需深入探討，伴隨著上皮細胞不斷地向間質細胞轉化，推動了惡性腫瘤的侵襲和轉移，人參對EMT抑制作用的研究還在不斷地推進，如前所述，人參多種成分可通過抑制EMT發揮抗腫瘤效果，為腫瘤治療提供了新的思路，但目前的研究多集中在單體成分的作用，尚未充分考慮基于七情和合的復方配伍、協同作用的中醫用藥精髓，鑒于此，有必要在現有研究基礎上開展對復方多成分抑制EMT的作用機制研究，嘗試闡明其多成分協同作用機制，用現代科學語言闡明中藥復方作用，推動中醫藥理論的現代化進程，為進一步推動中藥服務于人類健康奠定基礎。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on antitumor effects of active components frombased on epithelial interstitial transformation

YANG Yan-tao1, 2, 3, XIAO Jia-mei1, 2, YANG Yan1, 2, ZHAO Jia-zhu1, 2, CHEN Nai-hong1, 3, 4

1. School of Pharmacy, Hunan University of Chinese Medicine, Changsha 410208, China 2. Druggability and Preparation of Chinese Medicine Key Laboratory of Hunan Province, Changsha 410208, China 3. Center for Standardization and Functional Engineering of Traditional Chinese Medicine in Hunan Province, Changsha 410208, China 4. Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is an important link in the process of embryonic development, cell fibrosis and tumor metastasis. It can promote tumor cell invasion and spread and become a key promoter of tumor metastasis. It is also the final pathological change of many tumors. During the EMT process, epithelial cells lose their polarized structure and gain the ability to migrate and invade, leading to tumor metastasis, which is one of the important reasons for the failure of clinical treatment of malignant tumors and the high mortality rate. Studies have shown that active components fromcan play an inhibitory role in the EMT process of different types of tumors, with good clinical efficacy and few adverse reactions, which provide a new idea for the treatment of tumors by inhibiting EMT. Therefore, research progress on anti-tumor effects of active components frombased on epithelial interstitial transformation is summarized in this paper, hoping to provide new ideas for tumor therapy and support for the development of new anti-tumor traditional Chinese medicine.

C. A. Meyer; epithelial-mesenchymal transition; ginsenoside;extracts of; polysaccharide of;antitumor effect

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)16 - 5052 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.16.030

2021-01-19

湖南省重點研發計劃項目（2018NK2041）；長沙市自然科學基金資助項目（kq2014091）；湖南省教育廳一般項目（19C1406）；湖南省研究生教育創新工程和專業能力提升工程項目（CX20200759）；湖南中醫藥大學化學工程與技術一流學科建設項目

楊巖濤（1981—），男，河南太康人，副教授，碩士生導師，博士，主要從事中藥藥劑學、中藥藥理學、中藥制藥工程與工藝的教學與科研工作。E-mail: xdyyt1@163.com

陳乃宏，教授，博士生導師，主要從事神經藥理學、中藥藥理學、神經系統相關疾患的創新藥物開發及機制研究。E-mail: chennh@imm.ac.cn

#并列第一作者：肖佳妹（1996—），女，湖南耒陽人，碩士研究生，主要從事中藥藥劑學、中藥制藥工程等研究。Tel: (0731)88458223 E-mail: 1319286212@qq.com

[責任編輯 崔艷麗]