TAFRO綜合征1例

周廣平，周倩云，朱繼紅

(1.北京大學人民醫院急診科，北京 100044； 2.北京大學首鋼醫院重癥醫學科，北京 100144)

TAFRO綜合征于2010年在日本被描述為一種特有的、具有侵襲性病程的多中心Castleman病，它是一種以血小板減少、胸膜積液、全身水腫(包括胸腔積液及腹水)、發熱、腎功能不全、臟器腫大(包括肝脾腫大)及淋巴結腫大為特征的全身性炎癥性疾病[1]。目前臨床上關于Castleman病報道較多，而TAFRO綜合征鮮有報道，可能與此類疾病被醫學界發現時間較短、臨床醫生對此類疾病的認識不足相關，提高臨床醫生對該疾病的認識，盡早對其進行規范治療對改善患者預后有著重要意義。腎功能不全是TAFRO綜合征的特征性臨床表現之一，在北京大學人民醫院診治的1例TAFRO綜合征患者腎功能快速進展至尿毒癥期并行血液透析治療，最終該患者行腎穿刺活檢以確定病理分型,現將該患者相關疾病表現及相關檢查化驗進行報道,并進行相關文獻回顧。

1 病例資料

患者30歲,女性，以“間斷陰道出血3周，加重4天”為主訴入院，病程中無寒戰、咳嗽、咳痰、關節腫痛等不適。外院血常規檢查白細胞26.16×109個/L，血紅蛋白 52 g/L，血小板 60×109個/L。患者既往有高血壓病史，入院時血壓 149/86 mmHg，心率 125次/min，呼吸 28次/min，指氧飽和度 98%，體溫 38.1 ℃，查體患者呈半臥位，肺部未聞及明顯干濕性啰音，心律齊，未聞及異常心音，腹部查體陰性，雙上肢可見瘀斑，雙下肢凹陷性水腫。入院后檢查：血常規白細胞 18.12×109個/L，血紅蛋白 41 g/L，血小板 61×109個/L；生化檢查乳酸脫氫酶 271 U/L，白蛋白 25.4 g/L，肌酐 624 μmol/L，谷氨酸轉氨酶及天冬氨酸轉氨酶正常；抗核抗體、抗心磷脂抗體、免疫球蛋白、血尿M蛋白等均陰性。病毒(流行性出血熱、細小病毒、Epstein-Barr病毒、巨細胞病毒)檢測、不典型病原體、血培養、G試驗、GM試驗均陰性。外周血涂片(多次)一次回報破碎紅細胞1%，其余陰性。胸腹部CT提示雙下肺肺組織膨脹不全，雙側葉間裂少許積液，雙側胸腔積液(圖1)；縱隔及雙側腋窩多發腫大淋巴結；心包少量積液。腹腔及腹膜后、雙側髂血管旁、左側腹股溝多發腫大淋巴結,肝臟形態飽滿,脾大。腹水，腹腔多發滲出性改變，腹膜炎不除外(圖2)。婦科彩超檢查提示子宮內膜不均，卵巢未見異常。超聲心動圖提示左心房擴大，未見瓣膜贅生物。骨髓形態學：骨髓增生活躍，血小板少；切片見巨核細胞9個，粒系占90.00%，紅系占5.50%，其他占4.50%，粒 ∶紅=16.36 ∶1；免疫分型：淋巴細胞占5.44%，比例減低，其中CD3+CD56-T細胞占60.47%，CD4+/CD8+=0.78,比值正常，CD3-CD56+NK細胞占16.29%，CD16+CD57+NK細胞比值減低；CD3+CD56+NKT細胞占1.86%；CD20+B細胞在有核細胞中占0.45%，比值正常，表型未見異常；髓細胞占86.85%，單核細胞占 1.42%，有核紅細胞占4.38%。WT1基因表達陰性，PRAME基因表達升高，IgH基因重排陰性。患者未行骨髓活檢檢查。PET-CT檢查提示雙側頸部、頦下、雙側鎖骨區、縱隔、雙側腋窩、腹主動脈旁、雙側髂血管旁及雙側腹股溝可見多發氟代脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose, FDG)攝取增高淋巴結(圖3)；肝脾腫大，脾臟FDG代謝增高(圖4)，雙側肱骨近段及雙下肢骨FDG代謝增高，脊柱密度彌漫增高，首先考慮與感染相關，但需與血液系統疾病鑒別。

圖1 胸部CT可見雙側胸腔積液，心包少量積液Figure 1 Chest CT showed bilateral pleural effusion and a small amount of pericardial effusion

圖2 腹部CT可見腹水，腹腔多發滲出性改變(箭頭示腹腔積液)Figure 2 Abdominal CT showed ascites and multiple exudative changes in abdominal cavity(arrow showed ascites)

圖3 PET-CT示頸部多發FDG攝取增高淋巴結(箭頭示FDG攝取增高淋巴結)Figure 3 PET-CT showed increased FDG uptake in multiple cervical lymph nodes(arrows showed increased FDG uptake in lymph nodes)

圖4 PET-CT可見肝臟增大，放射性分布基本均勻，脾臟增大，FDG攝取彌漫增高(左側箭頭示肝臟增大，右側箭頭示脾臟FDG攝取彌漫增高)Figure 4 PET-CT showed that the liver was enlarged, the radioactivity distribution was basically uniform, the spleen was enlarged, and the FDG uptake was diffusely increased(left arrow showed the enlargement of liver and right arrow showed the diffuse increase of FDG uptake in spleen)

患者入院后即給予炔雌醇環丙孕酮止血，輸注紅細胞和血漿，利尿，用頭孢呋辛抗感染治療。因無尿入院第2天開始進行血液透析，并將抗生素升級為美羅培南聯合莫西沙星。之后患者體溫維持在37.2～38.1℃，C-反應蛋白持續在200 mg/L，入院第6天將莫西沙星調整為利奈唑胺。患者臨床情況未見好轉，血小板維持在5×109～21×109個/L，血紅蛋白維持在55～68 g/L。入院第12天開始給予甲潑尼龍(60 mg，一日一次)靜脈輸注，入院第13天患者體溫降至正常。入院第14天行淋巴結活檢，結果回報：淋巴結被膜增厚，邊緣竇開放，可見正常淋巴濾泡結構，生發中心縮小，T區血管增生明顯(圖5)， 淋巴竇擴張，組織細胞增生，小淋巴細胞淤滯(圖6)， 結合免疫組織化學染色考慮淋巴結良性淋巴組織增生，符合Castleman病(透明血管型)。

圖5 淋巴結活檢可見正常淋巴濾泡結構，生發中心縮小，T區血管增生明顯，淋巴竇擴張(HE ×100)Figure 5 Lymph node biopsy showed normal lymphoid follicle structure, germinal center reduced, T area vascular proliferation was obvious, lymph sinus dilated(HE ×100)

圖6 淋巴結HE染色高倍鏡下可見組織細胞增生，小淋巴細胞淤滯(HE ×200)Figure 6 HE staining of lymph nodes showed proliferation of histiocytes and stasis of small lymphocytes under high power microscope(HE ×200)

應用甲潑尼龍后患者體溫、C-反應蛋白及活化部分凝血活酶時間均恢復正常，血小板及血紅蛋白較前回升，尿量逐漸增多至1 000 mL/d，后來患者轉至腎內科進一步治療，入院第40天行腎臟穿刺，病理分型為血栓性微血管病伴亞急性腎小管間質腎病。

患者最終診斷：Castleman病，TAFRO綜合征。患者出院時血紅蛋白維持在90 g/L左右，血小板恢復正常，肌酐200 μmol/L左右，已脫離透析半個月，出院后仍在隨訪中。

2 討論

Castleman病由Castleman教授在1954年報道，是一種不明原因的、以淋巴結腫大為臨床特征的慢性淋巴組織異常增生性疾病[2-3]。臨床上分為單中心型Castleman病(unicentric Castleman disease，UCD)和多中心型Castleman病(multicentric Castleman disease，MCD)， 病理上分為透明血管型、漿細胞型和混合型。2004—2005年，日本學者Kojima等[4]發表多篇隱源性MCD病例報道，并指出日本MCD患者的人類皰疹病毒8(human herpes virus 8, HHV-8)多呈陰性。2008年Kojima等[5]通過總結28例特發性MCD(idiopathic multicentric Castleman disease,iMCD)患者的臨床資料，將患者按照臨床病理學特征的不同分為特發性漿細胞淋巴結病型(idopathic plasmacytic lymphadenopathy,IPL)和非IPL型。2010年日本學者Takai等[1]提出TAFRO綜合征的定義：T指血小板減少(thrombocytopenia),A指全身水腫(anasarca)，F指發熱(fever)，R指網狀纖維化(reticulin fibrosis)，O指器官腫大(organomegaly)。

TAFRO綜合征由日本學者最先提出，其相關研究也以日本學者報道為主，國內對該病報道較少。目前關于TAFRO綜合征的病因及病理生理機制尚處于探索階段，文獻報道的可能機制包括：(1)強烈的細胞因子風暴，包括白介素-6和血管內皮生長因子等；(2)免疫功能異常；(3)感染因素：細菌或非HHV-8病毒感染可能是TAFRO綜合征發病的驅動因素[6-8]。

TAFRO綜合征的診斷主要基于患者的臨床特征、實驗室檢查及病理結果，目前較為權威的診斷標準為Masaki標準和Iwaki標準。Masaki標準包括3項主要標準和4項次要標準，主要標準包括：(1)水腫(包括胸、腹腔積液和全身性水腫)，(2)血小板減少(治療前血小板計數≤105個/μL)，(3)系統性炎癥[不明原因發熱體溫超過37.5 ℃和(或) C-反應蛋白)≥20 mg/L]；次要標準包括：(1)Castleman病樣的淋巴結病理表現，(2)骨髓網狀纖維化和(或)骨髓巨核細胞計數增多，(3)輕度器官腫大(包括肝、脾、淋巴結腫大)，(4)進行性腎功能異常[9]。若患者臨床表現符合全部3項主要標準和4項次要標準至少2項，并排除惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染、POEMS綜合征、IgG4相關疾病等，則可診斷為TAFRO綜合征[9]。本例患者呈亞急性起病，表現為進行性加重的貧血及血小板減少，以及嚴重的腎功能不全，外周免疫球蛋白不升高，多漿膜腔積液為少量，淋巴結活檢證實了Castleman病診斷。結合患者的臨床表現、實驗室檢查及病理結果，均支持TAFRO綜合征的診斷。

目前TAFRO綜合征治療尚處于臨床摸索階段，治療方法有聯合托珠單抗、潑尼松龍及環磷酰胺治療成功的相關報道[10]，同時也有病例報道環孢素A在激素無效TAFRO綜合征中的治療成功案例[11]，另外Shirai等[12]報道他克莫司在TAFRO綜合征治療中的成功使用，不同治療方法為TAFRO綜合征的治療提供了可能的多種治療途徑，但這些不同的治療方法僅僅是不同患者的治療成功經驗，并非基于循證學證據支持。日本學者提出的TAFRO綜合征治療策略中，糖皮質激素是TAFRO綜合征患者的一線治療措施，用法包括潑尼松龍1 mg/(kg·d)，持續2周，隨后逐漸減量；同時該治療策略認為緊急狀況下也可甲潑尼龍500～1 000 mg/d靜脈輸注，持續3 d沖擊治療；而環孢素A推薦用于激素抵抗患者的二線治療措施，起始劑量口服環孢素A 3～5 mg/(kg·d)，每天分2次口服，血清環孢素A目標谷濃度150～250 mg/L；如果患者因為腎功能不全存在環孢素A使用禁忌，則推薦使用托珠單抗和利妥昔單抗[9]。在本例患者確診前的治療中，我們給予了紅細胞及血漿靜脈輸注，另給予美羅培南、莫西沙星、利奈唑胺抗感染，患者體溫未見明顯降低，C-反應蛋白持續升高，貧血、血小板減低無改善，患者持續無尿，給予甲潑尼龍后患者體溫較前降低，降鈣素原、白細胞較前降低，血紅蛋白、血小板較前升高，前期激素治療有效，但后期出現病情反復，給予白介素-6受體拮抗劑托珠單抗治療1個月后，患者血紅蛋白上升至90 g/L，血小板上升至130×109個/L，尿量增加至2 000 mL/d，可嘗試脫離透析，其治療效果及預后有待進一步隨訪。

腎功能不全是TAFRO綜合征的一個重要特征。在王素霞等[13]統計的10例Castleman病患者中，腎穿刺結果回報血栓性微血管病5例，新月體性腎小球腎炎2例，腎淀粉樣變1例，腎小球微小病變1例，慢性腎小管間質病變1例，其所描述的血栓性微血管病病理改變為光鏡下可見腎小球內皮細胞節段增生及腫脹，部分病例系膜細胞和基質增生伴有插入，基底膜不規則性增厚，節段性雙軌征形成[14]。也有文獻報道1例TAFRO綜合征在腎功能出現異常后3個月行腎活檢，其病理表現為腎小球呈分葉狀，基底膜呈雙軌狀，內皮細胞腫脹，內皮細胞間隙下增寬[14]。本例患者發病急驟，腎功能異常較為突出，雖然外周血及骨穿未見血栓性微血管病證據，但腎活檢提示病理類型為腎血栓性微血管病伴亞急性腎小管間質腎病。關于血栓性微血管病與Castleman病的內在關系，以及腎臟病理類型與TAFRO綜合征患者的臨床表現的相關性值得進一步探索。

綜上，TAFRO綜合征作為一種少見病，其診斷相對于其他類型的Castleman病來說難度更大，主要基于患者臨床表現和淋巴結活檢。目前對于該病的病因、發病機制及治療均處于探索階段，積極完善腎臟活檢對于了解該病的發病機制及制訂診治策略有著重要的臨床意義。