多西他賽聯合卡鉑治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的臨床療效

白杲琛，宋 毅，金 杰，虞 巍，何志嵩

(北京大學第一醫院泌尿外科，北京大學泌尿外科研究所，國家泌尿、男性生殖系腫瘤研究中心， 北京 100034)

前列腺癌是男性生殖泌尿系統最常見的惡性腫瘤，發病率在美國高居首位[1]。我國前列腺癌的發病率雖然低于歐美國家，但隨著生活方式的改變及檢出率的提高，我國前列腺癌的發病率已呈上升趨勢[2]。前列腺癌容易發生轉移，演變為轉移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC)，內分泌治療可以降低體內的雄激素水平，從而控制腫瘤生長，是治療mHSPC的主要方法，但隨著疾病進一步進展，絕大多數患者對內分泌治療的敏感性變差，從而轉變為轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer, mCPRC)。目前，多種藥物已經成為mCRPC的一線治療方案，其中紫杉醇類藥物和阿比特龍、恩扎盧胺等新型內分泌藥物最先成為治療mCRPC的重要手段，能夠在一定程度上改善患者的生存質量，延長患者的生存期[3]，其中多西他賽可以為mCRPC患者帶來明確的生存獲益，被廣泛用于這些患者的一線或二線治療中[4]。多數患者在進行多周期的多西他賽治療后容易出現耐藥性，腫瘤負荷過大也會對多西他賽的療效帶來不利影響，因此，其他化療藥物越來越多地被應用到臨床中。鉑類作為一類常用的化療藥物，雖然對于前列腺癌的作用機制仍未明確，但在單藥或聯合治療多項臨床研究中表現出了一定的療效和潛力[5-6]，可用于腫瘤高負荷或多西他賽抵抗的mCRPC[7]。本項研究的15例mCRPC患者為腫瘤高負荷、預計多西他賽單藥治療效果不佳、或接受了多西他賽治療后出現了抵抗。我們采用多西他賽聯合卡鉑治療,并觀察近期療效及不良反應，以評估該方案的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析北京大學第一醫院2017年5月至2019年7月收治的接受多西他賽聯合卡鉑治療的mCRPC患者，均為組織學證實的前列腺腺癌，無導管腺癌或小細胞癌等特殊病理類型；影像學證據證實為全身轉移性疾病；在維持去勢治療后血清睪酮水平<500 ng/L，臨床上符合mCPRC的診斷標準；美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)體能評分≤2分；無重要臟器功能障礙及嚴重神經系統病變；既往未接受過鉑類化療。滿足以下條件的mCRPC患者被定義為腫瘤高負荷并接受多西他賽聯合卡鉑的一線治療：存在內臟轉移和/或4個以上骨轉移，且至少有一個骨轉移位于脊柱和骨盆外。滿足以下條件的mCRPC患者被定義為多西他賽抵抗并接受多西他賽聯合卡鉑的二線及以上治療：在多西他賽治療期間或治療后45 d內連續兩次PSA較最低水平升高25%以上且≥2 mg/L，和/或出現實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1 版定義的可測量軟組織病灶進展，和/或至少出現2個新發的骨轉移病灶。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均進行多西他賽聯合卡鉑的化療方案，同時行基礎雄激素阻斷治療(androgen deprivation therapy, ADT)，每個周期為28 d。每周期開始前行血常規、肝腎功能、出凝血功能及PSA檢測，化療過程中低鹽飲食。每周期第1天多西他賽靜脈滴注，按照75 mg/m2計算劑量，1 h輸完；第2天卡鉑靜脈滴注，按照Calvert公式計算劑量，即卡鉑劑量(mg)=血藥濃度-時間曲面下面積×[肌酐清除率(mL/min)+25]，血藥濃度-時間曲線下面積一般取5 mg/(mL·min)， 1～2 h輸完。化療前1天晚10點、化療前3 h和1 h均口服地塞米松，每次 7.5 mg。所有患者在治療期間均未使用骨保護劑，治療過程中規律行血常規及不良反應監測，當出現疾病進展、不可耐受的不良反應或患者不愿意繼續治療時，該治療方案將中止。

1.3 療效評價

所有患者完成安全性評價，并對至少完成4個化療周期的患者進行療效評價，(1)前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen, PSA)評價標準：PSA下降幅度>50%評價為有效，PSA下降幅度在0%～50%之間評價為穩定，PSA下降幅度<0%評價為進展；(2)可測量轉移灶評價標準：按照RECIST 1.1 版進行評價，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩定和疾病進展；(3)按照疼痛數字評分法(numerical rating scales, NRS)評價疼痛緩解情況；(4)按照常見不良反應事件評價標準(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)4.0版對治療過程中出現的不良反應進行分級。

2 結果

2.1 臨床特征和治療周期

如表1所示，共有15例mCRPC患者接受多西他賽聯合卡鉑治療，中位年齡70歲(43～77歲)。4例因腫瘤負荷過大接受多西他賽聯合卡鉑的一線治療，7例因多西他賽抵抗接受多西他賽聯合卡鉑的二線治療，4例因多西他賽和阿比特龍抵抗接受多西他賽聯合卡鉑的三線治療。

表1 15例mCRPC患者的臨床特征Table 1 Clinical characteristics of 15 patients with mCRPC

15例患者中，2例因化療相關的3級貧血或4級重癥感染只接受了1個周期的化療，1例在接受1個周期化療后因不愿繼續治療而中止，其余12例患者接受了4～10周期的化療，平均6.3個周期，中位周期為5.5周期。

2.2 近期療效評價

圖1顯示了至少完成4周期化療的12例患者的PSA變化情況，12例患者中，化療4周期后PSA下降幅度>50%的為8例，總體有效率為66.7%；PSA下降幅度在0%～50%(疾病穩定)的為1例，PSA下降幅度<0%(疾病進展)的為3例，分別占總例數的8.3%和25.0%,其中多西他賽聯合卡鉑作為一線、二線和三線治療的有效率分別為100.0%(4/4)、40.0%(2/5)和66.7%(2/3)。9例伴有骨痛的患者，NRS平均分從4.7分下降至2.4分，有4例骨痛明顯緩解，癌痛緩解率為44.4%；在具有可測量轉移病灶的4例患者中，達到部分緩解2例，疾病穩定1例，疾病進展1例(表2)。

A, PSA changes from baseline after 4 cycles of chemotherapy in patients at different treatment phases; B, PSA changes from baseline after 4 cycles of chemotherapy in all patients. PSA, prostate-specific antigen; mCRPC, metastatic castration-resistant prostate cancer.圖1 12例至少接受4周期化療的mCRPC患者的PSA變化Figure 1 PSA changes in 12 patients with mCRPC who completed at least 4 cycles of chemotherapy

表2 12例至少接受4個周期化療的mCRPC患者的近期療效Table 2 Short-term outcomes in 12 patients with mCRPC who completed at least 4 cycles of chemotherapy

2.3 不良反應

15例接受多西他賽聯合卡鉑化療的mCRPC患者中，最常見的化療相關的不良反應為白細胞減少(6例，40%)和貧血(6例，40%)，其中2例因化療相關的嚴重貧血或重癥感染中止化療，其他較為常見的不良反應有惡心/嘔吐、乏力、神經障礙等，但多數患者不良反應較為輕微，通過治療后均可繼續化療(表3)。

表3 15例mCRPC患者的治療相關不良反應的發生情況 [n(%)]Table 3 Occurrence of treatment-related adverse reactions in 15 patients with mCRPC [n (%)]

3 討論

在過去的幾十年里，化療在mCRPC的治療中的作用越來越大。米托蒽醌是第一個在mCRPC中顯示出臨床活性的藥物，被應用于前列腺癌的去勢抵抗階段[8-9]。2004年，TAX327 Ⅲ期和SWOG99-16 Ⅲ期臨床實驗均證明了多西他賽聯合潑尼松治療mCRPC比米托蒽醌更有利于生存[10-11]，奠定了多西他賽在mCRPC一線治療中的重要地位，而近期的CHAARTED和STAMPEDE臨床實驗又證實了多西他賽對于激素敏感的晚期前列腺癌、特別是腫瘤高負荷患者的有效性[12-13]，已被批準用于mHSPC的治療中。

鉑類屬于細胞周期非特異性藥物，它通過與細胞DNA形成共價化合物導致DNA損傷，發揮抗腫瘤活性。越來越多的研究表明，鉑類對晚期前列腺癌有活性，在單藥或聯合治療中有積極的作用[14]。目前，在晚期前列腺癌的治療中最常見的鉑類藥物是卡鉑、順鉑和奧沙利鉑。在既往鉑類藥物治療mCRPC的研究中，卡鉑與紫杉醇類藥物的聯合應用最為廣泛，可以提高PSA反應率，延長無進展生存期和總生存期[15]。另外，順鉑聯合蒽環類或異環磷酰胺、奧沙利鉑聯合培美曲塞或卡培他濱較為常用，這些方案在一些研究中均表現出了一定的有效性[16-19]，但研究相對較少。基于既往研究結果，我們選擇療效更為確切的多西他賽聯合卡鉑的方案，用于腫瘤高負荷或多西他賽抵抗的mCRPC，力求讓患者獲得更好的治療效果和生存獲益。

Flaig等[20]的一項研究入組了113例采用多西他賽聯合卡鉑一線治療的mCRPC患者，其中74例患者在化療4個周期后疾病無進展，有效率達65.5%。另外，Oh等[21]報道了40例采用雌氮芥、多西他賽及卡鉑一線治療的mCRPC患者，其中23例PSA下降幅度大于50%；具有可測量轉移灶的23例患者中，1例完全緩解，10例部分緩解，可見卡鉑聯合多西他賽在mCRPC的一線治療中表現出了一定的療效。本項研究中有4例患者因腫瘤高負荷采用多西他賽聯合卡鉑作為一線治療，化療4周期后PSA下降幅度均超過50%，雖然樣本量較少，也從一定程度上證實了其有效性。另外，一些研究認為，鉑類化合物對于出現神經內分泌分化的前列腺癌具有更強的抗腫瘤活性[22]。也有一些研究認為，導致DNA缺陷修復的相關基因的胚系或體細胞變異是鉑類化合物增敏性的潛在生物標記物，其中以BRCA2基因突變最為重要[23-24]。本項研究未納入前列腺神經內分泌腫瘤及被證實DNA缺陷修復的相關基因的胚系或體細胞變異的患者，在今后的研究中可行進一步探索。

多西他賽、阿比特龍和恩扎盧胺作為目前最常用的mCRPC治療藥物，被廣泛用于一線治療中。若一線治療藥物出現抵抗導致治療失敗，通常會根據患者的病情及身體情況考慮是否啟用二線治療，其中多西他賽聯合卡鉑化療作為二線治療的療效被逐漸證實和重視。Ross等[25]報道了一項多西他賽聯合卡鉑治療多西他賽抵抗的mCRPC的前瞻性研究，入組的34例患者中，PSA和可測量轉移灶出現有效反應的比例分別為18%和14%，中位無進展生存期為3個月，中位總生存期為12.4個月。另一項研究中，Kentepozidis等[26]報道了38例既往使用過多西他賽聯合潑尼松化療的mCRPC患者，均接受了至少2個周期的多西他賽聯合卡鉑的化療，其中出現臨床或生化有效反應的為10例，疾病穩定的為13例，中位無進展生存期為3.6個月，中位總生存期為9.9個月。上述研究顯示，對于既往多西他賽抵抗的患者，多西他賽聯合卡鉑的化療方案在PSA反應、臨床緩解率、無進展生存期、總生存期等療效評價中均表現良好。本項研究中，多西他賽聯合卡鉑作為二線或三線方案治療多西他賽抵抗的mCRPC患者的有效率分別為40.0%和66.7%，略高于既往國外研究數據[25-26]，可在此基礎上逐漸擴大樣本量，獲得國內更具有代表意義的數據及結論。

前列腺癌最易發生骨轉移，骨痛是給患者帶來痛苦、降低生活質量的重要因素[27]。本項研究中，經過評估和依據個人意愿，伴有骨痛的患者均未行護骨治療，但接受多西他賽聯合卡鉑治療后骨痛緩解率為44.4%，對比既往報道的其他治療mCRPC的藥物(米托蒽醌聯合潑尼松緩解率為29%，卡巴他賽緩解率為9%)具有明顯優勢，能夠顯著改善患者的生活質量[10,28]。

在既往以卡鉑為主要化療藥物的研究中，貧血和血小板減少是最常見的化療相關的不良反應。在卡鉑聯合其他藥物進行化療時，高達36%的患者出現3級或4級血液毒性，嚴重的腎毒性及胃腸道反應并不常見[7]。本研究中接受多西他賽聯合卡鉑化療的15例患者中，大部分患者均可耐受不良反應，在接受對癥支持治療后均可繼續化療，3級(2例，13.3%)和4級(1例，6.7%)不良反應發生率也較低。另外，白細胞減少、貧血、血小板減少等與骨髓抑制相關的不良反應較多，僅有的2例3級不良反應均為貧血，其中1例因不能耐受中止化療，因而我們需要在今后的診療中予以重視和預防。總之，該方案對大部分mCRPC患者的安全性良好，但mCRPC患者多為高齡，伴隨疾病多，且多數腫瘤高負荷或既往接受過多種治療，在臨床治療過程中需要加強對此類患者的監測，及時處理不良發應，必要時調整治療方案。

綜上所述，本研究初步驗證了多西他賽聯合卡鉑對于mCRPC有良好的臨床療效，且不良反應可以耐受，值得在臨床工作中推廣。本研究是國內報道的多西他賽聯合卡鉑治療mCRPC的系列病例研究，所得結論具有一定代表性，但是，該方案在國內外文獻治療mCRPC的報道中僅有初步結論，卡鉑的起始劑量、維持劑量、劑量調整等尚無國內外指南，對患者的生活質量改善、生存獲益及遠期安全性值得進一步探索。