單側腎細胞癌根治性切除術后的腎功能代償

韓松辰，黃子雄，劉慧鑫，徐 濤

(北京大學人民醫院泌尿外科，北京 100044)

腎細胞癌是全世界發病率前十的癌癥之一，且發病率呈逐年上升趨勢[1]。盡管根治性腎切除術(radical nephrectomy，RN)和部分腎切除術的遠期預后結果相當，但RN增加了術后慢性腎臟病的發生風險，超過50%的患者RN術后出現腎功能不全[2]。目前，關于腎細胞癌患者RN術后腎功能代償的數據十分有限，但是針對腎移植供者單側腎切除術后的腎功能代償的研究已經比較充分[3]。與腎移植供者不同，腎細胞癌患者群體相對年齡偏大且健康狀況較差，而且癌癥因素對腎功能代償的影響尚未明確，因此，無法將基于腎移植供者的研究結論代入腎細胞癌患者中[4-5]。一些研究表明，RN術后留存腎的腎功能代償百分比大多在20%～30%，但這一數值存在較大的群體和個體差異[6-7]。既往研究表明，年齡、肥胖、合并糖尿病、合并高血壓、腫瘤大小和術前腎功能水平等許多因素均可能影響RN術后留存腎的代償作用，但其預測能力仍有待在更大隊列中進行驗證[8-9]。本研究回顧性分析腎細胞癌患者行單側RN術后的腎功能變化情況及影響留存腎腎功能代償的因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2010年1月至2020年10月于北京大學人民醫院接受單側RN的腎細胞癌患者資料，選取術前行99m锝-二乙三胺五乙酸(99mtechne-tium-diethylenetriamine pentaacetic acid，99mTc-DTPA)腎動態顯像檢查且術后隨訪3個月以上的患者作為研究對象。排除標準包括孤立腎、既往腎臟手術史、同時/異時腎腫瘤、有遠處轉移、術前估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)小于15 mL/(min·1.73 m2)以及隨訪資料不全,最終共有286例患者納入研究。

1.2 資料收集

收集患者住院期間的病歷資料：(1)基本信息：性別、年齡、體重指數(body mass index，BMI)、收縮壓、吸煙/飲酒史、慢性疾病史；(2)術前輔助檢查：①影像學檢查：CT用于明確是否在術前存在腎囊腫，99mTc-DTPA腎動態顯像用于測定腎小球濾過率(reference glomerular filtration rate，rGFR)和分腎功能百分比；②實驗室檢查：血清肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿酸(uric acid，UA)、尿比重(urine specific gravity，SG)、尿蛋白等；(3)腫瘤病理信息：腫瘤直徑、病理類型；(4)手術方式。隨訪資料為術后不同隨訪時間點(1～60個月)于我院復查的Scr數值，使用慢性腎臟疾病流行病學協作組(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)公式計算eGFR。

研究的主要結局變量是術后腎功能代償(renal functional compensation，RFC)百分比，若在隨訪期間腎功能不全進展至需要透析則提前終止觀察。RFC百分比=[(術后eGFR-留存腎術前eGFR)/留存腎術前eGFR] ×100%。基于既往研究結果，選擇術后1年或1年以上最接近1年的時間點的eGFR作為術后eGFR；留存腎術前eGFR由術前總eGFR乘以術前99mTc-DTPA腎動態顯像測定的健側腎分腎功能百分比計算得出。

1.3 統計學方法

采用Graphpad Prism 6.0分析軟件通過Bland-Altman法評價CKD-EPI公式計算的術前eGFR與99mTc-DTPA腎動態顯像測定的術前總rGFR數值的一致性。使用SPSS 26.0對臨床資料進行統計學分析，計量資料以中位數(范圍)報告，計數資料以頻數(構成比)報告。患者手術前后腎功能及分腎功能百分比的比較采用配對樣本t檢驗，采用單因素和多因素線性回歸對影響腎功能代償的因素進行分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般資料

本研究共納入286例患者，隨訪時間為1～60個月，中位隨訪時間為24個月。診斷腎細胞癌的中位年齡為61歲，中位BMI為24.9 kg/m2，65.4%的患者為男性。慢性合并癥包括高血壓 (39.5%)、糖尿病(18.5%)、吸煙(25.9%)和飲酒(19.2%)。腎透明細胞癌是最主要的病理類型，占88.5%；中位腫瘤最大徑為4.5 cm，27.6%的患者在術前影像學檢查中發現健側腎囊腫，83.6%的患者為早期腎細胞癌(T1期和T2期), 16.4%為局部晚期(T3a或以上)，79%的患者接受了腹腔鏡手術(表1)。

表1 患者術前資料Table 1 Preoperative patient characteristics

2.2 患者術后腎功能變化及代償情況

對CKD-EPI公式計算得到的術前eGFR與99mTc-DTPA腎動態顯像法測定的術前總rGFR進行Bland-Altman一致性分析，結果顯示二者差值的平均值為-2.936(95%CI：-48.41～42.54)，5.6%(16/286)的點在95%一致性界限以內(圖1)。

術前腎功能正常的患者比例為57.7%。術前99mTc-DTPA腎動態顯像顯示，腎癌患者健側腎分腎功能百分比和數值均高于患側[51%vs.49%，P=0.010； 47.4 mL/(min·1.73 m2)vs.45.2 mL/(min·1.73 m2)，P=0.011]。術后1個月時中位eGFR較術前下降了30.6%，但較術前留存腎eGFR提高了37.4%(表2),此后5年內，eGFR和RFC百分比水平維持相對穩定。

表2 手術前后腎功能測定Table 2 Preoperative and postoperative renal function measurements

SD, standard deviation; eGFR, estimated glomerular filtration rate; rGFR, reference glomerular filtration rate.圖1 Bland-Altman法分析eGFR與rGFR一致性Figure 1 Bland-Altman plot of preoperative eGFR and rGFR

2.3 影響術后留存腎腎功能代償的因素

對表1中臨床資料進行單因素變量分析，結果顯示年齡、性別、術前血尿酸、術前尿蛋白、健側腎囊腫以及術前健側腎分腎功能百分比與RN術后腎功能代償具有相關性(P<0.05，表3)。其中，術前血尿酸水平和術前健側腎分腎功能百分比與術后腎功能代償呈極強負相關性，即術前血尿酸水平越高、健側腎所占分腎功能百分比越高，術后留存腎代償水平越低。盡管單因素變量分析未顯示術前總eGFR與腎功能代償的顯著相關性，但患側腎和健側腎術前eGFR均與腎功能代償有相關性(P<0.05)。患側腎eGFR與腎功能代償呈正相關，健側腎eGFR與腎功能代償呈極強負相關(圖2)。

圖2 術前腎功能和分腎功能與RFC的相關性Figure 2 Correlation between the renal functional compensation and preoperative renal function as well as split renal function

對上述具有統計學意義的因素和臨床中與腎功能相關的重要因素，如BMI、吸煙、高血壓、糖尿病、術前eGFR等進行多元線性回歸分析。通過繪制散點圖判斷自變量和因變量之間存在線性關系，研究觀測值之間相互獨立(Durbin-Watson檢驗值為1.746)，不存在多重共線性(回歸容忍度均大于0.1)，回歸模型具有統計學意義，F=13.771，P<0.001，調整R2=0.330。結果顯示，年齡(P<0.001)、術前血尿酸水平(P<0.001)、術前是否存在蛋白尿(P=0.002)、術前eGFR(P<0.001)和術前健側腎分腎功能百分比(P<0.001)是腎功能代償的獨立預測因素(表3)。

表3 根治性腎切除術后腎功能代償的影響因素分析Table 3 Predictors of percent renal functional compensation after radical nephrectomy

3 討論

單側腎切除術后留存腎會啟動多種代償機制，通過血流動力學和組織結構的改變，最大程度地保持體內穩態并滿足代謝需要。Anderson等[10]報道了55例行單側腎切除術的患者留存腎的短期代償情況，發現術后1周時留存腎有效血漿容量增加了33%，表明腎臟中發生了代償性超濾。留存腎早期血流動力學的改變會引起多種生長因子和細胞因子，如表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)分泌的增加，進一步觸發了腎代償性肥大[11]。Shehab等[12]發現，留存腎的代償性生長在術后1至3周較為活躍，在術后1個月時趨于穩定，比術前體積增加15%左右。上述結論主要來自基于腎移植供者的研究。Vergho等[13]分析了94對匹配的腎移植供者和腎細胞癌患者單側腎切除術后的即刻eGFR，發現腎細胞癌患者eGFR下降幅度小于腎移植供者，可能是由于腎細胞癌患者留存腎在術前就已經開始代償性超濾。因此，RN術后留存腎代償的生理機制仍有待探索。

術后新的腎功能基線對于腎癌患者的長期生存十分重要。最近有研究表明，當新基線eGFR大于45 mL/(min·1.73 m2)就能夠保證遠期腎功能的穩定并取得較好的生存獲益[14]。因此，美國泌尿外科協會建議對于腫瘤復雜性高，既往無慢性腎功能不全病史或蛋白尿情況的患者，若預計RN術后eGFR能夠大于45 mL/(min·1.73 m2)，則更傾向于選擇RN[2]。因此，如何預測RN術后的腎功能基線一直以來都是臨床醫生十分關注的問題。術后腎功能基線水平很大程度上取決于術前健側腎的功能狀態和術后腎功能代償的程度。腎功能代償已經在腎移植領域得到了廣泛研究，對于腎移植供者，術后不久留存腎的腎功能代償百分比就能達到40%～50%，總體eGFR僅下降25%～30%[3, 5]。與腎移植供者相比，接受RN的腎細胞癌患者的腎功能代償水平往往較低，一般在20%～30%左右[6, 15]。有研究顯示，年齡、性別、BMI水平以及慢性合并癥(如糖尿病)會導致腎細胞癌患者術后腎功能代償水平低下[8]，因此，明確腎細胞癌患者RN術后腎功能代償的影響因素對于臨床決策工作將會起到很大幫助。

本研究對接受RN的腎細胞癌患者進行了評估，全部患者都在術前進行了99mTc-DTPA腎動態顯像檢查，從而可以直接評估術前健側腎的分腎功能百分比。我們發現RN術后1個月時，腎功能代償百分比平均值達到37.4%，且在之后的5年內趨于平穩。在分析了許多可能影響腎功能代償的臨床因素后，我們發現當腫瘤所在腎臟的腎功能更強時，RN術后腎功能代償水平往往更高。目前，有研究認為，若患側腎功能較差，那么切除后對總體腎功能的影響也較小，留存腎對于這一變化的反應性也相對較小；相反，如果患側腎功能較強，那么在切除后留存腎可能接收到更強的生物或生理信號，從而發揮較強的代償作用[6, 16]。本研究還表明，性別、血壓、血糖、BMI、吸煙/飲酒史以及合并慢性疾病等指標均未顯示出與腎功能代償的相關性，但我們發現術前血清尿酸水平與腎功能代償百分比有極強的負相關性，這一結果與先前的報道一致，說明術前高尿酸血癥是術后腎功能代償不良的危險因素[17-18]。高尿酸血癥不僅與慢性腎病、慢性代謝性疾病等許多疾病相關，還能影響腎細胞癌患者的預后，可能的機制是尿酸會損害內皮細胞功能[19-20]。由于尿酸處于重要病理生理過程的相交處，所以血清尿酸水平作為預測疾病風險的生物標志物具有相當大的潛力[21]。本研究還提示蛋白尿與腎功能代償有相關性，Zhang等[22]的研究表明，術前尿蛋白狀態是腎細胞癌患者術后總生存期和無復發生存率的重要獨立預測指標，尤其是對于術前eGFR>45 mL/(min·1.73m2)的患者，因此，臨床醫生應重視對腎細胞癌患者術前尿蛋白水平的評估，也可以使用更精確的白蛋白/肌酐比(albumin/creatinine ratio，ACR)。此外，本研究還將術前影像學提示的單純性腎囊腫納入研究指標，在單因素分析中我們觀察到健側腎囊腫的存在對于術后留存腎的腎功能代償具有不利影響，但腎細胞癌患者健側腎囊腫與腎功能代償潛力的因果關系尚未明確，有待結合腎臟組織病理進一步探究。

本研究存在一定局限性：首先，本研究為回顧性設計，患者資料來自單一中心，且涉及的變量較多，可能造成一些選擇偏倚，因此，結論仍需更大樣本量的前瞻性研究以進一步明確。其次，99mTc-DTPA腎動態顯像在不同程度腎功能受損患者中的準確性不同，在重度腎功能不全患者中, 其測量結果的準確性有待進一步提高[23]。

綜上所述，腎細胞癌根治性切除術后留存腎的腎功能代償百分比對于患者的的預后十分重要。年齡、術前血尿酸水平、術前是否存在尿蛋白、術前eGFR和術前健側腎的分腎功能百分比是留存腎腎功能代償的獨立預測因素。