癌栓粘連血管壁對非轉(zhuǎn)移性腎細胞癌合并下腔靜脈癌栓患者手術(shù)及預(yù)后的影響

趙 勛，顏 野，黃曉娟，董靖晗，劉 茁，張洪憲，劉 承，馬潞林

(北京大學第三醫(yī)院泌尿外科，北京 100191)

腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)是常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%～3%[1]，其中有4%～10%的患者會形成下腔靜脈癌栓[2]。根治性腎切除術(shù)和癌栓取出術(shù)可以有效改善患者預(yù)后，手術(shù)完全切除腫瘤及癌栓后可實現(xiàn)50%以上的5年存活率，而切除不完全的5年存活率只有約10%[3]。根據(jù)臨床經(jīng)驗，癌栓粘連靜脈壁(deep invasive tumor thrombus, DITT)可顯著增加手術(shù)難度，甚至需要部分或節(jié)段性地切除下腔靜脈[4]，但評價DITT對手術(shù)難度具體影響的相關(guān)研究并不多見。DITT是否會導(dǎo)致RCC伴下腔靜脈癌栓患者預(yù)后不良，目前尚存在爭議，本文的目的是評估DITT對RCC伴下腔靜脈癌栓患者的手術(shù)難度和預(yù)后的影響，以指導(dǎo)臨床治療和隨訪。

1 資料與方法

1.1 研究對象

北京大學第三醫(yī)院泌尿外科于2017年1月至2020年6月收治的RCC合并下腔靜脈癌栓患者。納入標準：(1)術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)有下腔靜脈癌栓；(2)在我院行腎根治性切除及下腔靜脈癌栓取出術(shù)；(3)術(shù)后組織病理為RCC。排除標準：(1)術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；(2)術(shù)后組織病理為T4期；(3)信息記錄不全及失訪的患者。經(jīng)篩選后共94例患者納入本研究。

1.2 研究方法

本研究為回顧性研究。以手術(shù)中發(fā)現(xiàn)癌栓是否粘連靜脈壁為標準，將患者分為DITT組與癌栓不粘連靜脈壁(non-invasive tumor thrombus, NITT)組，分析兩組患者在臨床資料和預(yù)后上的差異。

收集患者的圍術(shù)期臨床資料，包括：年齡、性別、腫瘤側(cè)別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、中性粒細胞計數(shù)(neutrophil count，Neu)、血小板計數(shù)(platelet count，Plt)、白蛋白(albumin，Alb)、血清鈣(calcium，Ca)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、術(shù)前血清肌酐(serum creatinine，SCr)、術(shù)后1周內(nèi)SCr、美國麻醉醫(yī)師學會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織病理類型、Fuhrman核分級等臨床病理特征，進行統(tǒng)計分析比較兩組的基線特征；收集患者手術(shù)時間、術(shù)中出血和輸血等術(shù)中資料以及術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后住院日等術(shù)后資料，進行統(tǒng)計分析比較DITT對手術(shù)復(fù)雜性的影響。對所有患者進行門診或電話隨訪獲取預(yù)后信息，分析比較DITT對患者預(yù)后的影響。

1.3 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件(IBM公司，美國)進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以平均值±標準差表示，進行獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，進行非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，進行卡方檢驗。生存時間是從手術(shù)日期到死亡或最后一次隨訪(確認患者存活)的日期，繪制Kaplan-Meier生存曲線，進行對數(shù)秩檢驗(Log-rank test)分析差異。將基線有差異的因素和臨床上重要的預(yù)后相關(guān)因素納入多變量Cox回歸分析，進一步評估DITT對預(yù)后的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

94例患者中，64例(68.1%)為DITT組，30例(31.9%)為NITT組，兩組的典型CT影像見圖1。兩組在年齡、性別、BMI、腫瘤側(cè)別、臨床癥狀、ASA分級、淋巴結(jié)分期、組織病理類型、核分級等臨床特征及術(shù)后靶向治療上均無明顯差異。

與NITT組患者相比，DITT組患者的基線血紅蛋白明顯降低(P=0.030)，癌栓的Mayo分級更高(P=0.033)。在對手術(shù)復(fù)雜性和術(shù)后恢復(fù)的影響方面，DITT組與NITT組相比，手術(shù)時間更長(362.5vs.307.5 min，P=0.010)，手術(shù)出血量更多(1 200vs.450 mL，P=0.006)，手術(shù)輸血量更多(800vs.0 mL，P=0.021)，血漿輸注量更多(200vs.0 mL，P=0.001)，開放手術(shù)的患者占比更高(70.3%vs.36.7%，P=0.002)，下腔靜脈節(jié)段性切除的患者占比更高(34.4%vs.0，P<0.001)，術(shù)后住院時間更長(9.5vs.8.0 d，P=0.036)，發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的比例更高(46.9%vs. 13.8%，P=0.002)，具體見表1。

表1 DITT組和NITT組臨床和病理特征比較Table 1 Comparison of clinical and pathologic features between DITT group and NITT group

DITT, deep invasive tumor thrombus; NITT, non-invasive tumor thrombus.圖1 DITT組和NITT組的典型CT影像Figure 1 Typical CT image appearance of DITT group and NITT group

癌栓分級對手術(shù)難度有顯著影響，由于DITT組的癌栓分級更高，因此為進一步獨立評估DITT對手術(shù)難度的影響，我們對Mayo Ⅱ級癌栓進行了亞組分析(表2)。在同一癌栓分級下，DITT組與NITT組相比，仍舊表現(xiàn)為手術(shù)時間更長(368.5vs.302.0 min，P=0.002)，術(shù)中出血更多(1 450vs. 400 mL，P=0.005)，血漿輸注量更多(400vs.0 mL，P=0.003)，開放手術(shù)的患者占比更高(75%vs. 26.7%，P=0.001)，術(shù)后住院時間更長(11vs.8 d，P=0.036)，術(shù)后并發(fā)癥更多(55.0%vs. 13.3%，P=0.006)，術(shù)中輸血量也多于NITT組(800vs. 0 mL，P=0.054，差異無統(tǒng)計學意義)。Ⅰ級和Ⅲ～Ⅳ級的癌栓患者相對較少，無法進行亞組分析。DITT組在術(shù)中需要切除粘連的血管壁，而NITT組可直接將癌栓拖拽出來，在腔靜脈的縫合上，DITT組同樣更加復(fù)雜，由于DITT對手術(shù)的影響與癌栓長度無明顯關(guān)系，因此我們合理推測，在擴大樣本量之后，Ⅰ級和Ⅲ～Ⅳ級癌栓的結(jié)果應(yīng)與Ⅱ級癌栓相似。在排除了癌栓分級的影響后，DITT仍明顯增加了RCC伴下腔靜脈癌栓患者的手術(shù)難度。

表2 Mayo Ⅱ級亞組中DITT組和NITT組的手術(shù)相關(guān)特征比較Table 2 Comparison of surgical features between DITT group and NITT group in Mayo Ⅱ level tumor thrombus subgroup

所有患者的中位隨訪時間21.0個月(1.0～50.0個月)，DITT組的術(shù)后平均總生存時間少于NITT組[(37.5±2.4)個月vs. (46.9±2.1)個月，P=0.022，圖2]。為進一步研究DITT對患者預(yù)后的影響，我們將基線有差異的因素(血紅蛋白、癌栓分級)和臨床上重要的預(yù)后相關(guān)因素(核分級、組織病理類型)納入多變量Cox回歸分析，結(jié)果見表3。即使排除了血紅蛋白、核分級、組織病理類型和癌栓分級的影響后，DITT仍是影響RCC伴下腔靜脈癌栓患者總生存率的不良預(yù)后因素[HR: 4.635 (1.017～21.116)，P=0.047]，可見，DITT是非轉(zhuǎn)移性RCC伴下腔靜脈癌栓患者的不良預(yù)后因素。

表3 非轉(zhuǎn)移性腎細胞癌伴下腔靜脈癌栓預(yù)后危險因素的多因素回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of prognosis risk factors for patients with non-metastatic renal cell carcinoma and inferior vena cava tumor thrombus

3 討論

術(shù)前影像學檢查預(yù)測癌栓是否粘連靜脈壁，對于合理規(guī)劃手術(shù)以及合理評估患者預(yù)后都有很大幫助。通常認為，增強MRI有助于術(shù)前診斷靜脈壁是否存在粘連，主要的預(yù)測特征包括血管壁不連續(xù)和下腔靜脈完全閉塞等，具有高靈敏度(92%)和特異性(86%)[5]。以往研究報道，靜脈壁最易受侵的部位是腎靜脈開口處，當腎靜脈開口處的下腔靜脈直徑≥24.0 mm時，癌栓粘連靜脈壁的概率較大[6]。此外，下腔靜脈最大冠狀徑也被認為是癌栓粘連靜脈壁的主要特征之一[7]。一項超聲造影研究顯示，下腔靜脈壁的連續(xù)性中斷被認為是靜脈壁受侵的表現(xiàn)，其預(yù)測準確性可達93.3%[8]。需要注意的是，各種影像學檢查都高度依賴于閱片者的經(jīng)驗性判斷，并且受限于檢查設(shè)備參數(shù)的一致性水平，因此其準確度和可重復(fù)性是有限的。本研究中DITT的判斷是以術(shù)中所見為標準，相對于影像學檢查具有較高水平的可靠性。我們同時回顧了所有患者的術(shù)前影像學檢查，有57例(89.1%)DITT與影像學檢查一致。

DITT, deep invasive tumor thrombus; NITT, non-invasive tumor thrombus.圖2 DITT組和NITT組患者的總生存率Figure 2 Overall survival time between DITT group and NITT group

術(shù)前血液學參數(shù)可反映患者的炎癥狀態(tài)和一般健康狀況。本研究中DITT的患者具有血紅蛋白降低的特征，與NITT組相比差異有統(tǒng)計學意義，且DITT組有白蛋白低、中性粒細胞增高的趨勢(盡管差異沒有統(tǒng)計學意義)。低血紅蛋白、低白蛋白代表了長期不良飲食或失血的腫瘤高消耗狀況，中性粒細胞升高代表著相對較高的免疫炎癥狀態(tài)，由于癌栓直接與血液接觸，因此我們推測此類患者腫瘤的理化性質(zhì)差異更容易引起血液學指標的變化。既往研究中，血紅蛋白、中性粒細胞等指標已被納入轉(zhuǎn)移性RCC的預(yù)后模型[9]。有研究報道在非轉(zhuǎn)移性RCC中，血紅蛋白、中性粒細胞、白蛋白等這些血液指標也與預(yù)后相關(guān)[10]。我們認為血液指標的變化一定程度上反映了DITT的不良生物學行為。

根治性腎切除術(shù)和癌栓取出術(shù)能有效改善RCC伴下腔癌栓患者的預(yù)后。外科手術(shù)治療的目的是完全消除腫瘤負擔，而DITT則顯著增加了完全切除癌栓的手術(shù)難度。若DITT程度較深、范圍較大，難以剝離，則有必要去除被癌栓浸潤的血管壁，甚至需要節(jié)段性下腔靜脈切除及使用補片移植來重建血管。既往研究報道，約6%～8%的患者需要節(jié)段性下腔靜脈切除[6]。因此，DITT會導(dǎo)致手術(shù)時間延長、術(shù)中出血增多，需要更高的手術(shù)技術(shù)和更多的血管處理經(jīng)驗[11]。本研究納入的病例中，有68.1%為DITT患者，其中34.4%需要下腔靜脈節(jié)段性切除。與NITT患者相比，DITT患者的手術(shù)難度明顯增加，需要開放手術(shù)的比例更高，手術(shù)時間更長，術(shù)中出血更多，圍術(shù)期輸紅細胞及血漿的總量也更多。術(shù)后DITT患者的恢復(fù)也更慢，體現(xiàn)在術(shù)后住院日更長、術(shù)后并發(fā)癥更多，這與我們的以往經(jīng)驗及既往研究報道相符[12]。即使在排除了癌栓分級的影響后，DITT依舊顯著增加了RCC伴下腔癌栓患者的手術(shù)難度及導(dǎo)致了更多的術(shù)后并發(fā)癥。

關(guān)于DITT對患者預(yù)后的影響尚存爭議。一項系統(tǒng)綜述顯示，臨床癥狀、癌栓分級、Fuhrman分級、腎上腺浸潤、腫瘤壞死是影響非轉(zhuǎn)移性RCC伴癌栓患者預(yù)后的主要因素[12]，DITT對患者預(yù)后的影響較小。但也有研究持相反意見，認為DITT可導(dǎo)致RCC伴癌栓患者的腫瘤特異性生存率(cancer specific survival，CSS)顯著降低[13]。DITT可以為血凝塊黏附以及血栓形成提供合適的基質(zhì)，從而有利于血栓形成，而血栓形成與RCC伴癌栓患者的不良預(yù)后相關(guān)[14]。根據(jù)既往研究經(jīng)驗，腫瘤遠處轉(zhuǎn)移及局部進展對患者的遠期生存有顯著影響，因此，為了確切地研究DITT對患者預(yù)后的影響，我們將術(shù)前存在腫瘤遠處轉(zhuǎn)移及術(shù)后組織病理判定為T4期的患者排除在本研究之外，結(jié)果表明，DITT患者的總生存期明顯少于NITT患者(P=0.022)。即使在排除了血紅蛋白、組織病理類型、核分級和癌栓分級的影響后，DITT仍是RCC伴下腔靜脈癌栓患者總生存率的不良預(yù)后因素[HR: 4.635 (1.017～21.116)，P=0.047]。我們認為，DITT一方面意味著腫瘤的侵襲性更強，生物學行為更差，另一方面，粘連靜脈壁對應(yīng)著手術(shù)難度更高，更難做到完全切干凈腫瘤，因此會導(dǎo)致患者更差的預(yù)后。本研究結(jié)果表明，DITT會明顯增加RCC伴下腔靜脈癌栓患者的手術(shù)難度，并會導(dǎo)致非轉(zhuǎn)移性RCC伴下腔癌栓患者的不良預(yù)后。

本研究存在一些局限性，首先為回顧性研究，且為單中心經(jīng)驗，存在選擇偏倚；其次，DITT的判定標準為術(shù)中發(fā)現(xiàn)，具有一定主觀性，有時并不完全是癌栓侵犯靜脈壁，也有可能是腫瘤誘導(dǎo)的嚴重炎癥所引起的粘連；第三，由于術(shù)后患者接受的輔助、一線或后線治療的種類繁多，時程不一致，我們很難量化評估后線治療對患者總生存期的影響程度；最后，本研究的主要評價指標為總生存期，未對無復(fù)發(fā)生存期進行考察。后續(xù)的研究需要在進一步擴大樣本量的同時，設(shè)計前瞻性研究，涵蓋總生存期、無病生存期等指標，同時兼顧平衡后線治療的影響，為臨床工作提供更充分的證據(jù)。