臨床T1期腎細胞癌腎竇侵犯的危險因素

孫爭輝， 黃曉娟，董靖晗，劉 茁，顏 野，劉 承，馬潞林

(北京大學第三醫院泌尿外科，北京 100191)

腎細胞癌是泌尿系統第三大惡性腫瘤，據國家癌癥中心統計，我國2014年腎細胞癌發病率約為4.99例/10萬[1]，且發病率仍在逐年增加。腎細胞癌治療方案及預后與TNM分期密切相關，根據第8版美國癌癥聯合委員會(American Joint Committeeon Cancer，AJCC)腎細胞癌TNM分期標準，T1a期定義為腫瘤局限于腎實質且直徑≤4 cm，T1b期定義為腫瘤局限于腎實質且4 cm<直徑≤7 cm[2]。手術切除是當前治療腎細胞癌的最主要手段。目前，歐洲泌尿外科協會(European Association of Urology，EAU)和美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南均推薦將保留腎單位的腎部分切除術(partial nephrectomy，PN)作為cT1a期腎細胞癌的標準治療手段，cT1b期的患者則主要推薦行根治性腎切除術(radical nephrectomy，RN)[3-4]。

但術前基于臨床及影像信息診斷的T分期并不完全準確[5]，根據文獻報道，約有 3.1%～12.4%的臨床T1期腎細胞癌術后病理提示腫瘤侵犯腎竇脂肪[5-7]，即從臨床T1期升級為病理T3a期[8-9]，而這部分接受了腎部分切除術的患者，其總生存(overall survival，OS)、腫瘤特異性生存(cancer specific survival，CSS)、腫瘤無復發生存(relapse-free survival，RFS)均更差[10-11]。既往文獻報道，未發生腎竇侵犯的cT1期腎細胞癌的5年CSS為97%，5年 OS為80%，5年RFS為75%；而發生腎竇侵犯的cT1期腎細胞癌5年CSS為90%，5年OS為71%， 5年RFS為58%[12]。

因此，在現有的影像學評估體系基礎上，探索更多的臨床或影像指標，以更為準確地預測腎竇侵犯的風險，具有十分明確的臨床意義。本研究旨在通過分析cT1期腎細胞癌的臨床影像病理特點，探究cT1期腎細胞癌患者發生腎竇侵犯的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，研究對象為2016年1月至2019年8月于北京大學第三醫院泌尿外科住院行腎部分切除術或根治性腎切除術的腎細胞癌病例。納入標準為：(1)根據第8版AJCC腎細胞癌分期,為臨床T1期；(2)年齡≥18歲；(3)術前1個月內行腎增強CT檢查，且至少包含平掃期、動脈期、實質期、排泄期序列；(4)術后病理證實為腎細胞癌。排除標準為：(1)孤立腎、多灶性腎細胞癌、雙側腎細胞癌；(2)多囊腎、腎萎縮；(3)臨床關鍵信息缺失；(4)術前存在遠處轉移或淋巴結轉移者。

1.2 研究方法

回顧性收集患者的臨床信息、腫瘤影像特征及病理資料等。臨床信息包括：性別、年齡、身高、體質量、有無肉眼血尿；腫瘤影像學資料包括：腫瘤側別、最大徑、R.E.N.A.L.單項及總評分、腫瘤邊界狀態、有無淋巴結腫大；手術病理資料包括：術式、組織病理類型、世界衛生組織(World Health Organization，WHO)/國際泌尿病理學會(International Society of Urological Pathology，ISUP)分級、有無腎竇侵犯、有無腎周脂肪侵犯。R.E.N.A.L.評分由5個單項組成：R表示腫瘤最大徑，反映腫瘤的大小；E表示腫瘤外生或內生性；N表示腫瘤最深處距離集合系統或腎竇的距離；A表示腫瘤位于腎臟的前后位置；L表示腫瘤與腎臟極線的關系[13]。腎竇及腎周脂肪侵犯以術后病理結果為最終判定。腫瘤邊界不規則定義為腫瘤腎竇側邊緣不清晰或腫瘤分葉(即腫瘤邊界切線與腫瘤自身相交)[6]，示意圖見圖1。

1.3 統計學方法

采用SPSS 18.0軟件進行統計分析。所有指標均進行正態檢驗及方差齊性分析。非正態分布計量資料以中位數(四分位數間距)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU非參數檢驗；計數資料以個數(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗。將患者的各項臨床參數與是否存在腎竇侵犯進行單因素分析，將單因素分析中有統計學意義的變量納入多因素Logistic回歸分析，以評估cT1期腎細胞癌腎竇侵犯的危險因素，結果表示為優勢比(odds ratio，OR)及95%置信區間(confidence interval，CI)，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究共納入507例患者，其中男性354例(69.8%)，女性153例(30.2%)，中位年齡59(48～65)歲，中位體重指數25.5 kg/m2。術前有肉眼血尿者18例(3.6%)，中位腫瘤直徑為 3.5(2.5～4.6) cm，中位R.E.N.A.L.評分為8分(6～9分)。其中，臨床T1a期322例(63.5%)，臨床T1b期185例(36.5%)；腎透明細胞癌431例(85.0%)，腎乳頭狀細胞癌22例(4.3%)，腎嫌色細胞癌21例(4.1%)。術后病理證實腎竇侵犯75例(14.8%)，其中cT1a期腎竇侵犯18例(5.6%)，cT1b期腎竇侵犯57例(30.8%)，腎周脂肪侵犯19例(3.7%)。T1a與T1b兩組間年齡(P=0.027)、BMI(P=0.042)、腫瘤大小(P<0.001)、R.E.N.A.L.評分(P<0.001)、腫瘤邊界狀態(P=0.013)、手術方式(P<0.001)、WHO/ISUP分級(P=0.013)、腎竇侵犯(P<0.001)、腎周脂肪侵犯(P=0.014)差異有統計學意義(表1)。

表1 患者的基線臨床、病理和影像學資料Table 1 Baseline clinical, pathological and radiological information of the patients

2.2 腎竇侵犯相關危險因素分析

根據術后病理結果，將入組患者分為腎竇侵犯(renal sinus invasion，RSI)組和非腎竇侵犯(non-renal sinus invasion，NRSI)組，根據R.E.N.A.L.評分定義，N=1為腫瘤距離腎竇>7 mm，腫瘤距離腎盂腎竇集合系統較遠時，腫瘤理論上無法侵犯到腎竇組織，本組數據實際上RSI組中N=1占比為0，與預期相符。因而，進一步將R.E.N.A.L.評分中N=1的病例203例剔除后進行單因素分析。結果提示，NRSI與RSI兩組間年齡(P=0.020)、R.E.N.A.L.評分(P<0.001)、R評分(P<0.001)、E評分(P<0.001)、N評分(P<0.001)、腫瘤邊界(P<0.001)差異具有統計學意義。發生腎竇侵犯的患者年齡更大，R.E.N.A.L.評分更高(腫瘤更大，更傾向于內生性生長，距離集合系統距離更近)，邊界更不規則(表2)。

表2 腎竇侵犯組和非腎竇侵犯組間比較(排除N=1)Table 2 Comparison between RSI group and NRSI group (N=1 excluded)

將年齡、R評分、E評分、N評分、腫瘤邊界狀態納入多因素二元Logistic回歸分析。結果顯示，R評分、E評分和N評分增加，均會增加T1期腎細胞癌發生腎竇侵犯的風險(OR分別為2.34、2.19、5.48，P分別為0.020、0.001、0.007)；腫瘤邊界不規則也會增加腎竇侵犯的風險(P=0.001，表3)。

表3 T1期腎細胞癌腎竇侵犯相關因素的二元Logistic回歸分析Table 3 Binary Logistic regression analysis of associated factors of cT1 renal cell carcinoma with renal sinus invasion

3 討論

腎細胞癌約占成人惡性腫瘤的2%～3%。近年來隨著我國人均期望壽命的提高以及超聲、CT等影像檢查的普及應用，早期腎細胞癌檢出率逐漸增加。大部分文獻報道cT1期腎細胞癌占腎細胞癌患者的67.8%～70.3%，其中cT1a期約占42.9%～47.5%，cT1b期約占20%～25%[14-15]。腎細胞癌的T分期是決定治療方案、預測腫瘤預后及生存的主要指標之一，主要依賴術前增強CT或磁共振成像確定[5]。腎竇位于腎實質與腎盂集合系統之間，由于富含豐富的淋巴和血管，且腎被膜在此處中斷，故腫瘤易發生腎竇侵犯[16]。但顯微鏡下能觀察到的腎竇浸潤在術前CT檢查中難以被發現，因而，臨床上會出現部分cT1期腎細胞癌患者術后病理提示腫瘤侵犯腎竇脂肪，即從臨床T1期升級為病理T3a期。文獻報道，cT1期腎細胞癌術后病理腎竇侵犯比例為3.1%～12.4%[5-7]，由于pT3a期還包括腎周脂肪侵犯及脈管侵犯，所以cT1期腎細胞癌術后病理升級為pT3a期的比例更高，為 4.8%～22.5%[6-7, 17-21]。本研究回顧性分析的507例cT1期腎細胞癌患者，術后病理證實有14.8%存在腎竇侵犯，其中cT1a期病理升級比例為5.6%，cT1b期病理升級比例為30.8%。

近年，關于腎細胞癌腎竇侵犯的研究主要集中于相關危險因素及腫瘤學預后方面。回顧文獻發現，腎細胞癌發生腎竇侵犯的相關危險因素包括年齡[7-8, 10, 19, 22-23]、腫瘤直徑[6-8, 10, 17, 19-24]、腫瘤位置[7, 17, 20-21]、外凸率[7, 20-21]、不規則的腎竇邊界[6, 18, 25]、不規則的腫瘤形態[6, 18]、腫瘤壞死[6, 21, 25]、腫瘤病理類型[8, 24]、腫瘤病理分級[8, 22-23]。本研究也通過單因素和多因素分析探究了可能提示腎竇侵犯的潛在危險因素，我們發現，cT1期腎細胞癌發生腎竇侵犯的獨立危險因素為R.E.N.A.L.評分中的高R評分、高E評分、高N評分以及腫瘤邊界不規則。高R評分表明腫瘤體積更大、分期更高，由于本研究主要探索cT1期腎細胞癌發生腎竇侵犯的危險因素，R評分為1即cT1a期，R評分為2即cT1b期，這也與前述cT1a期病理升級比例為5.6%，cT1b期病理升級比例為30.8%的結果相一致；高E評分表明腫瘤更偏向內生性生長；高N評分表明腫瘤更貼近腎盂、腎竇或集合系統；腫瘤邊界不規則表明腫瘤可能缺乏假包膜的約束，更易發生侵襲性生長。上述四項危險因素都衍生于腫瘤形態學特征，因此，腫瘤的影像學指標對預測cT1期腎細胞癌發生腎竇侵犯具有重要意義。患者年齡雖與腎細胞癌發生腎竇侵犯相關，但多因素分析結果提示其并非獨立危險因素(P值接近顯著性水平0.05)，這可能與本研究納入樣本量有限相關。既往文獻報道腎細胞癌病理類型及病理分級也是腫瘤發生腎竇侵犯的危險因素，但本研究并未得出陽性結果，需要更大樣本量或前瞻性研究以探究其對腎細胞癌發生腎竇侵犯的影響。

R.E.N.A.L.評分納入了五項腎腫瘤影像指標，反映了腫瘤的解剖學特性，最初被用于預測保留腎單位手術困難程度以及對圍手術期結局進行評價[13, 26]，而腫瘤腎竇侵犯反映了腫瘤的生物學行為，在局部影像上也有所表現。本研究發現高R評分、高E評分、高N評分是臨床T1期腎細胞癌病理升級的獨立危險因素，有助于術前評估T1期腎細胞癌是否發生腎竇侵犯，這與既往的諸多研究具有內在一致性。Tay等[17]研究發現，R.E.N.A.L.評分中的R評分和L評分是T1期腎細胞癌病理升級的獨立危險因素，Veccia等[10]、Gorin等[20]、Mouracade等[21]也同樣報道高R.E.N.A.L.評分與腫瘤病理升級相關。

Ni等[6]研究發現，CT或MRI顯示腫瘤延伸到竇內，腫瘤-腎竇界限不規則以及腫瘤形狀不規則是RSI的獨立危險因素。Teishima等[18]研究發現，不規則的腫瘤類型是RSI的獨立危險因素，說明腫瘤的邊界狀態也反映了腫瘤的侵襲能力。腫瘤邊界狀態一定程度上受腫瘤周圍假包膜的影響，假包膜是早期腎細胞癌常見的組織病理特征，是腫瘤向外生長過程中壓迫周圍組織，導致局部缺血、壞死、纖維化而形成的纖維結締組織層，具有限制腫瘤外生擴張的作用[27]。假包膜在CT上通常表現為高密度的環周帶，盡管CT檢測腎細胞癌假包膜的診斷性能較弱，但假包膜的存在限制了腫瘤向外侵襲生長，其邊界通常更為清晰規則。隨著腫瘤增大，突破假包膜的限制，腫瘤組織生長失去限制，表現出侵襲的特性，腫瘤形態也更多變，同時邊界也變得不規則。因此，腫瘤邊界狀態一定程度上反映了腫瘤的侵襲能力。

作為回顧性研究，本研究存在一定的局限性。第一，本研究數據均來自于同一中心，樣本量有限，所得出的結果缺乏多中心復雜條件的驗證；第二，本研究所納入的指標仍不夠全面，例如未納入患者血液化驗指標；第三，本研究未進一步闡述腎竇侵犯與腫瘤學預后的觀測情況，這也是做預測研究最核心的臨床價值所在。后續的研究還需進一步擴大樣本量，納入更多的臨床指標，獲得更為確切的證據。

總之，基于臨床和影像學信息判定的cT1期腎細胞癌患者中，有一部分被術后病理證實存在腫瘤腎竇侵犯，分期升級至pT3a期。更大的腫瘤直徑(高R評分)、偏內生性生長傾向(高E評分)、腫瘤距離腎竇更近(高N評分)、腫瘤邊界不規則可以預測T1期腎細胞癌發生腎竇侵犯的風險。將來需進一步探索上述危險因素與腎竇侵犯對患者遠期腫瘤學預后的影響。