運用數據挖掘探討老年性癡呆的中藥用藥規律

周劍杰　譚子虎

摘要 目的：研究近25年中醫藥治療老年性癡呆的用藥規律。方法：通過國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）等檢索有關中醫藥方劑治療老年性癡呆的文獻，建立方劑數據庫，依次對有效數據進行頻數分析、聚類分析、關聯分析，并總結其用藥規律。結果：高頻藥物排前三位的為石菖蒲、遠志、茯苓、熟地黃，并對其符合要求的中藥進行聚類，得出4類組方。根據關聯結果，藥物配伍大致以石菖蒲、遠志為核心進行加減。結論：老年性癡呆防治的核心藥物為石菖蒲、茯苓、遠志、肉蓯蓉、枸杞子、何首烏。補腎益髓是中醫藥治療老年性癡呆的主要原則，豁痰開竅、益智安神是臨床防治老年性癡呆的常用方法，其經典藥對為石菖蒲-遠志。

關鍵詞 老年性癡呆;用藥規律;中醫治療;中醫治則;中藥配伍;頻數分析;聚類分析;關聯分析

Discussion on the Rules of Traditional Chinese Medicine for Senile Dementia by Using Data Mining

ZHOU Jianjie1，TAN Zihu1，2

（1 Hubei University of Chinese Medicine，Wuhan 430065，China; 2 Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430061，China）

Abstract Objective：To study the medication rules of traditional Chinese medicine（TCM）for the treatment of Alzheimer′s disease in the past 25 years.Methods：The Chinese Knowledge Base（CNKI），Weipu database，Wanfang database and other platforms were used to search the literature on TCM prescriptions for treating Alzheimer′s disease，and a prescription database was established.Frequency analysis，cluster analysis，and association analysis were performed on the effective data，from which medication laws was summarized.Results：According to the results of frequency analysis，the top 3 high-frequency drugs were Rhizoma Acori Tatarinowii，Radix Polygalae，Poria and Radix Rehmanniae Preparata.Through cluster analysis on the Chinese medicines that met the requirements，a total of 4 types of prescriptions were obtained.According to the results of association analysis，the core of drug compatibility was roughly Rhizoma Acori Tatarinowii and Radix Polygalae.Conclusion：The core drugs for the prevention and treatment of Alzheimer′s disease are Rhizoma Acori Tatarinowii，Poria，Radix Polygalae，Herba Cistanches，Fructus Lycii and Radix Polygoni Multiflori.Tonifying kidney and nourishing marrow is the main principle of TCM for treating Alzheimer′s disease.Dissipating phlegm for resuscitation and nootropics and tranquillization are common methods for clinical prevention and treatment of s Alzheimer′s disease，whose classical drug pair for the disease is Rhizoma Acori Tatarinowii-Radix Polygalae.

Keywords Alzheimer′s disease; Medication regularity; Traditional Chinese medicine treatment; Therapeutic principles of traditional Chinese medicine; Compatibility of traditional Chinese medicine; Frequency analysis; Cluster analysis; Association analysis

中圖分類號：R242;R749文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.016

老年性癡呆又稱阿爾茨海默病（Alzheime Disease，AD），是發生于老年和老年前期，以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變[1]。中醫學常因髓海失養、痰瘀互結將其歸屬于“癡呆”“健忘”“郁證”等范疇。臨床上，辨證論治是貫穿疾病診療的核心，中醫通過辨證分型，以“實則瀉之，虛則補之”的治療原則，進行攻補兼施，相比于多奈哌齊、美金剛等藥物，臨床療效更突出，優勢更顯著。而AD多以美國國立神經病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）制定與美國精神病學會《精神疾病診斷和統計手冊》第4版（DSM-Ⅳ）[2]作為老年性癡呆診斷標準，結合此標準，運用SPSS Statistics 21、SPSS Modeler 14.1軟件對近25年中醫藥治療AD的相關文獻進行數據挖掘，探索出用藥規律，闡明其用藥機制。

1 資料與方法

1.1 資料來源

將運用中藥方劑口服治療AD的臨床相關文獻作為檢索目標，時間從1994年1月至2019年11月，依次對國家知識基礎設施數據庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（CSPD）、中文科技期刊數據庫（CCD）等平臺的文獻進行檢索。并將其獲取的文獻錄入E-study進行采集題錄與查重分析，在刪除重復文獻后，針對文章標題及摘要排除不符合類型要求的文獻。最后閱讀全文，按照納入標準及排除標準對文獻進行篩選，建立有效的數據庫。

1.2 文獻納入標準

1）文獻中研究對象應符合美國國立神經病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病學會（NINCDS-ADRDA）制定與美國精神病學會《精神疾病診斷和統計手冊》第4版（DSM-Ⅳ）中老年性癡呆診斷標準;2）治療方法以口服中藥湯劑為主;3）方劑中有明確的劑量以及藥物成分;4）為中醫藥治療老年性癡呆臨床研究;5）文獻中臨床患者≥40例;6）文獻臨床試驗結果應表明此方藥治療AD療效顯著。

1.3 排除標準

1）文獻類型為綜述類、動物實驗類以及細胞研究類;2）治療方法中包含有聯合針灸、推拿、西藥等各種輔助療法;3）文獻方藥劑量組成不明確;4）雷同的中藥方進行的實驗研究或內容類似的文獻。

1.4 建立數據庫

將符合要求的文獻進行整理，采用Excel 2010軟件，縱軸記錄每篇文獻標題、方劑名稱，橫軸列舉各方劑中單味中藥的名稱。中藥名稱以“十一五”國家級規范教材《中藥學》[3]與《中華人民共和國藥典》（2015版）[4]為標準，錄入數據并進行核對。

1.5 數據分析

將Excel中的數據上傳至SPSS Statistics 21中，通過統計軟件依次對相關數據進行頻數分析、聚類分析、關聯分析。頻數分析與聚類分析在SPSS Statistics 21軟件中完成，關聯分析在SPSS Modeler 14.1軟件中完成。

2 結果

2.1 中藥頻數分析

本研究通過篩選以及納入標準排除后共納入22篇符合要求的文獻，包含藥物64種，共計使用217頻次。其中使用≥5頻次的藥物共有18種，排名前3位分別是石菖蒲、遠志、茯苓、熟地黃。見表1。

2.2 中藥聚類分析

通過頻數分析后，將使用頻次≥5次的中藥進行聚類分析。按臨床經驗可對其分為4類，聚一類：石菖蒲、遠志;聚二類：肉蓯蓉、巴戟天、炙甘草、茯苓;聚三類：黃芪、丹參、益智仁;聚四類：何首烏、淫羊藿、川芎、熟地黃、山茱萸、黨參、枸杞子、當歸、白術。見圖1。

2.3 中藥關聯分析

采用SPSS Modeler 14.1軟件對64種中藥進行關聯分析的構建，運用Apriori算法，最小置信度設置為80%，最小支持度設置為20%。結果顯示，二藥關聯表分析中，最大支持度為59.091%，最大置信度為100%，其中石菖蒲-遠志、石菖蒲-熟地黃、石菖蒲-何首烏為關聯較好的藥對，并且從各藥物關系網絡圖可看出石菖蒲為核心藥物。見表2、圖2。同時由圖3可見，各種藥還組成了諸多關聯環，如石菖蒲-茯苓-遠志-熟地黃、石菖蒲-遠志-黨參-川芎等。在三藥關聯分析表中，可看出各中藥大多以遠志、石菖蒲為核心進行藥物配對。見表3。在四藥關聯分析表中，各項的置信度及支持度無明顯差別，藥物出現的概率大致相同，形成了常用組方藥物，分別為石菖蒲、茯苓、遠志、肉蓯蓉、枸杞子、何首烏。見表4。

3 討論

3.1 中藥頻數分析

中醫認為癡呆乃本虛標實之證，本虛為陰精、氣血不足，髓海失充，腦失所養，標實為氣、火、痰、瘀內阻于腦，上擾清竅。從研究結果中可看出，使用≥5頻次的中藥中，絕大部分為補益藥（12/18），其次為祛痰開竅藥和行氣活血藥。而排名前4位依次是石菖蒲、遠志、茯苓、熟地黃，其中石菖蒲、遠志、茯苓均為豁痰開竅之品，且石菖蒲入心、胃二經，開心竅，益心智，擅于治療痰濕穢濁蒙蔽清竅之證;遠志入心、腎二經，性善宣泄通達，利心竅，逐痰涎，且通腎氣，為益智強識之品;茯苓擅利水滲濕，與石菖蒲、遠志二藥同用，加大祛濕化痰之力;熟地黃為填精益髓之物，歸于肝、腎二經，補血養陰，治療肝腎陰虛諸癥。由此可見，治療AD當以扶正祛邪同時運用，解瘀化痰治其標，補益肝腎治其本。

在用藥分析中，石菖蒲為使用頻次最多的中藥，《神農本草經》中曾記載“石菖蒲，補五臟，通九竅，明耳目，出音聲。久服輕身，不忘，不迷惑，延年。”可看出其功效既可通竅祛痰，又可益智提神。有藥理研究表明[5-8]，石菖蒲含有大量的揮發油，其揮發油中的β-細辛醚、α-細辛醚等物質可通過中樞神經系統起到益智與護腦的功效。遠志作為排第2位的藥物，常與石菖蒲君臣搭配，合君藥用以健脾祛痰，合臣藥用以補腎益智開竅，為治療癡呆的常用中藥，符合AD虛實夾雜的病理性質。有研究證明石菖蒲與遠志同用可抑制氧自由基產生[9]，進而加快清除過氧化脂質，有效的防止腦組織損傷，最終達到抗氧化衰老及益智作用。茯苓與遠志并列第2位，性味甘、淡、平，甘能補，淡能滲，為利水滲濕之要藥。在《世補齋醫書》中，其曰：“茯苓一味，為治痰主藥，痰之本，水也，茯苓可以行水。痰之動，濕也，茯苓又可行濕。”痰瘀是導致癡呆形成的重要原因之一，與茯苓滲濕祛痰的功效不謀而合[10]。此外，茯苓中的β茯苓聚糖等提取物有抗氧化及延緩衰老等作用[11-13]，并且茯苓在維持神經細胞線粒體的功能起到了重要作用，也應用于治療某些神經退行性病變[14-16]。熟地黃首次出現于《醫學啟源·卷之下》中云：“熟地黃，氣寒味苦……假酒力則微溫……補血虛不足。”具有補養肝腎，益髓生精之效，為癡呆的虛證及基本病機的主要治療藥物[17]。

3.2 中藥聚類分析

聚類分析是一種探索性分類方法，通過其相似性或相似程度將藥物歸聚分類。將符合要求的藥物進行聚類，共分4類。第一類石菖蒲、遠志為治療老年性癡呆的主要藥物，都有豁痰開竅與寧神益智的功效。由此可見，痰、瘀是中醫藥防治老年性癡呆的關鍵切入點。第二類屬補益類，肉蓯蓉、巴戟天、炙甘草、茯苓依次歸腎、脾二經。炙甘草偏補脾陽之氣，與生甘草的清瀉作用相比，炙甘草更善于補脾和中，使脾氣健運，痰源得消[18]。茯苓性味甘淡能補能滲，可健脾補虛，亦能滲濕祛痰，肉蓯蓉、巴戟天偏補腎陽，《藥性論》曾對肉蓯蓉記載到“益髓，悅顏色”，在此強調了補腎健脾是治療AD的基礎。第三類黃芪、丹參、益智仁為健脾活血的藥物。黃芪為健脾補氣升陽的要藥，且可消腫利尿，丹參主血分證，《本草便讀》曰“丹參，功同四物，能祛瘀以生新，善療風而散結，性平和而走血，……味甘苦以調經，不過專通營分。”可看出丹參在活血調經的同時也可化生新血[19]。益智仁歸脾、腎二經，具有溫脾暖腎的功效，《本草拾遺》稱其“益氣安神，補不足，利三焦調諸氣。”證明在補虛益氣的同時須添加活血調經的藥物，防止滋膩太過，化生痰濕，損傷脾胃[20]。第四類藥物為何首烏、淫羊藿、川芎、熟地黃、山茱萸、黨參、枸杞子、當歸、白術，其中包含滋陰、補陽、補氣、活血、健脾的藥物，可將其作為核心藥物的佐助藥，也可根據聚類分析將其分為2種不同特性的藥物分類，如何首烏、淫羊藿、川芎;熟地黃、山茱萸、黨參、枸杞子、當歸、白術。在臨床中醫藥防治AD過程時，這類藥物可能根據疾病的證型在核心藥物的基礎上進行增減配伍。

從聚類結果來看，這4類藥物中第一類為核心藥物，主要有祛痰解瘀益智的作用，可見痰濁瘀阻是AD的主要起因。第二類以補腎健脾為主，闡明了補腎與健脾是緩解AD病情的根本路徑，而腎精虧耗，氣血不足，髓海失養是AD的基本病機。第三類在健脾補腎益氣的基礎上增加了活血之品，使其補而不滯，滋而不膩，間接反映出氣滯、痰濁、血瘀等致病因素。第四類則是常見對應證型配伍藥物，可供臨床參考。

3.3 中藥關聯分析

根據關聯結果，可以看出二藥關聯中石菖蒲-遠志是支持度與置信度最高的藥對，在聚類分析圖譜中，也是聚一類的核心藥物，二藥共奏祛痰開竅，寧神益智之功，且石菖蒲還與熟地黃、何首烏相配對，形成了開竅藥+補腎陰、開竅藥+補腎陽的組合藥對，側面證實了AD為虛實夾雜的證候特征，當以扶正祛瘀同時進行。另外，通過二藥關聯分析，可探討藥物之間潛在的相互關系，挖掘出更多的藥對，熟地黃-山茱萸為六味地黃丸中“三補”的成分，純補無瀉，滋陰填精，此藥對為腎陰虧虛，髓海失養證候的主要遣藥方法。石菖蒲-黃芪與石菖蒲-丹參，一個為開竅健脾益氣藥對，一個為開竅活血調經藥對，在一定程度上二藥對具有一定的相似性，一者健脾益氣以防氣不足脾不運而致瘀，一者活血調血以防血不行而致瘀，可見健脾益氣，活血化瘀是治療AD的重要手段。

三藥關聯大多以石菖蒲、遠志為核心進行擴散，排前3位的藥對中，石菖蒲、遠志、茯苓同時出現2次，充分體現了滲濕祛痰，寧神益智的主導策略。且比較二藥關聯，三藥關聯用藥范圍更小，在治法上，藥物的配伍更加具體，大多合用益氣活血、補腎益髓、開竅醒神等方法，如石菖蒲-遠志-丹參、石菖蒲-肉蓯蓉-遠志、石菖蒲-遠志-益智仁等。

四藥關聯被收錄的藥物有石菖蒲、遠志、茯苓、肉蓯蓉、枸杞子、何首烏。根據關聯分析結果，各項支持度一致，出現的概率大致相同，因此以上藥物應為防治AD的核心代表藥物。石菖蒲、遠志、茯苓共為祛痰開竅益智要藥，肉蓯蓉、何首烏、枸杞子是培補先天，養血益精的代表藥物，其中肉蓯蓉、何首烏偏于溫陽，枸杞子偏于養陰，一陰一陽，共濟互生，諸藥配伍，填精是其共通之處，又有陽生陰長，陰陽互濟共生之妙，以達陰平陽秘之期，充分體現了“陰陽互濟”的思想。

綜上所述，老年性癡呆可因年邁體虛、情志因素，久病損耗等不同因素導致不同病證，臨床上，病證常常多變，或氣、火、痰、瘀諸邪內阻，或精、氣、血虧損不足，又或者由實轉虛，由虛變實，虛實夾雜，因此須根據病證的標本緩急的不同來采取相對應的理法方藥。本研究以老年性癡呆病擬定納入標準，收錄各種不同證型方藥，利用統計分析對藥物進行系統歸納，總結出補腎益髓是中醫藥治療老年性癡呆的基本治則，豁痰開竅、益智安神是臨床防治老年性癡呆的常用方法，其對老年性癡呆中藥用藥規律分析的相關數據與結論，可供臨床診療參考[21]。

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（2020-05-09收稿 責任編輯：楊覺雄）

基金項目：湖北省自然科學基金重點項目（2015CFA089）

作者簡介：周劍杰（1991.12—），男，博士研究生在讀，研究方向：中醫藥防治腦病的基礎研究，E-mail：545629160@qq.com

通信作者：譚子虎（1964.01—），男，博士，主任醫師，博士研究生導師，研究方向：中醫藥防治心腦血管疾病的臨床與基礎研究，E-mail：tanzihu2008@163.com