于立科，范曉燕，康林，陳曉博，陳碧薇，李慶霞#

1華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063000

2河北省人民醫(yī)院腫瘤四科，石家莊 050000

3河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，河北 張家口 075000

肺癌是發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，其中15%～20%為小細(xì)胞肺癌。復(fù)合型小細(xì)胞肺癌是指在確診肺癌的患者中，其病理組織的病理成分包含小細(xì)胞成分與非小細(xì)胞成分，占小細(xì)胞肺癌的2%～23%。而肺癌患者皮膚轉(zhuǎn)移的概率為1%～12%，發(fā)病率較低，臨床少見。此類患者通常臨床治療效果不明顯，預(yù)后較差。2017 年8 月河北省人民醫(yī)院收治1 例多成分復(fù)合型小細(xì)胞肺癌患者，治療期間出現(xiàn)小細(xì)胞成分的皮膚轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。本文旨在分析總結(jié)病例，為今后該類患者的診治提供借鑒。

1 病歷資料

患者女，59 歲，主因胸悶、氣短半月余于2017 年8 月3 日首次入院。查胸部CT 示：右肺上葉后段不規(guī)則形軟組織密度影，大小約為24 mm×14 mm×16 mm，伴縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。2017 年8月9 日行支氣管鏡活檢結(jié)合免疫組織化學(xué)染色診斷為小細(xì)胞癌（圖1A）。給予卡鉑+依托泊苷方案化療1 個(gè)周期后，2017 年9 月8 日查胸部CT 示：右肺上葉后段結(jié)節(jié)，較前減小，大小約為10 mm×8 mm×10 mm，縱隔內(nèi)稍腫大淋巴結(jié)。2017 年9 月15 日行胸腔鏡下右肺占位切除術(shù)。術(shù)后病理示：①（右肺上葉）復(fù)合型小細(xì)胞癌（40%小細(xì)胞癌+50%大細(xì)胞癌+10%腺癌）。免疫組織化學(xué)染色：CKpan（小細(xì)胞癌+，大細(xì)胞癌±，腺癌+++）；甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyriod transcription factor-1，TTF-1）（小細(xì)胞癌++，大細(xì)胞癌+，腺癌-）；突觸素（synapsin，Syn）（小細(xì)胞癌++，大細(xì)胞癌++，腺癌-）；嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）（小細(xì)胞癌±，大細(xì)胞癌+，腺癌-）；CD56（小細(xì)胞癌+++，大細(xì)胞癌+++，腺癌-）；細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（腺癌+，小細(xì)胞癌-，大細(xì)胞癌-）；Ki-67（小細(xì)胞癌70%，大細(xì)胞癌60%，腺癌20%）。特殊染色：阿爾辛藍(lán)/高碘酸-雪夫（Alcian-blue/periodic acid-Schiff，AB/PAS）（小細(xì)胞癌-，大細(xì)胞癌-，腺癌+）。②支氣管斷端未見癌。③區(qū)域淋巴結(jié)見腫瘤轉(zhuǎn)移14/29（圖1B）。術(shù)后于2017 年10 月19 日、2017 年11 月26 日先后行洛鉑+多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體+洛鉑方案全身化療。2018 年1 月9 日、2018 年3 月28 日因患者一般情況較差改為口服依托泊苷單藥化療。2018 年3 月28 日查胸部CT 示：前上縱隔腫大淋巴結(jié)較前增大，考慮病情進(jìn)展。進(jìn)一步行局部放療，前上縱隔腫物：60 Gy/28 f。2018 年6 月4 日、2018 年7 月2 日提示病情平穩(wěn)，于2018 年7 月4 日、2018 年7 月26 日、2018 年8 月21 日、2018 年9 月11日行紫杉醇脂質(zhì)體（180 mg，第1 天）+順鉑（30 mg，第1～3 天）化療。2018 年10 月15 日，患者右側(cè)胸腹壁出現(xiàn)6 枚大小不一結(jié)節(jié)，為紅色硬結(jié)，質(zhì)硬，觸痛，無破潰，且呈進(jìn)行性增大，右側(cè)胸壁最大結(jié)節(jié)約2.0 cm×2.0 cm。胸腹部CT 提示縱隔內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，食管上段右側(cè)旁病變較前次CT（2018年7 月2 日）增大，局部突入氣管后壁。2018 年10月17 日行腹壁結(jié)節(jié)切除活檢，術(shù)后病理：（腹壁結(jié)節(jié)）結(jié)合免疫組織化學(xué)染色考慮為小細(xì)胞癌。免疫組織化學(xué)染色：CgA（+），Syn（+），CD56（+），蛋白 質(zhì) 基 因 產(chǎn) 物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）（+），CK（弱+），TTF-1（+），Ki-67（大于90%+）（圖1C）。考慮病情進(jìn)展，分別于2018 年10月24 日、2018 年11 月15 日、2018 年12 月6 日、2019年1 月3 日行4 個(gè)周期依托泊苷+奈達(dá)鉑（依托泊苷0.1 g，第1～4 天；奈達(dá)鉑30 mg，第1～3 天）21 天方案化療。期間于2018 年10 月16 日、2019 年1 月1 日查胸部CT 提示縱隔病變部位相對(duì)平穩(wěn)，且胸腹壁轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)較前縮小。2019 年2月11 日，患者再次入院，期間出現(xiàn)多漿膜腔積液、心包積液、肺部感染、發(fā)熱、呼吸循環(huán)功能衰竭，患者家屬拒絕行進(jìn)一步治療，自動(dòng)出院。

圖1 多成分復(fù)合型小細(xì)胞肺癌伴皮膚轉(zhuǎn)移患者病理圖（免疫組織化學(xué)染色，×400）

2 討論

復(fù)合型小細(xì)胞肺癌是指在確診肺癌的患者中，其病理組織的病理成分包含小細(xì)胞成分與非小細(xì)胞成分，占小細(xì)胞肺癌的2%～23%。在一項(xiàng)對(duì)150 例復(fù)合型小細(xì)胞肺癌患者數(shù)據(jù)分析中，混合有3 種病理成分的復(fù)合型小細(xì)胞肺癌患者約占總?cè)藬?shù)的5%。復(fù)合型小細(xì)胞肺癌患者的臨床特征與小細(xì)胞肺癌相似，常見于中老年伴有長(zhǎng)期吸煙史的男性，超過80%的小細(xì)胞肺癌患者吸煙指數(shù)≥400，這與小細(xì)胞肺癌主要致病因素基本一致。而本文報(bào)道的患者為無吸煙史女性，臨床發(fā)生率也較低。

皮膚轉(zhuǎn)移癌是原發(fā)于皮膚以外的惡性腫瘤細(xì)胞在皮膚上生長(zhǎng)，一般好發(fā)于胸部、腹部、背部等與原發(fā)癌靠近的部位。皮膚轉(zhuǎn)移可反映原發(fā)腫瘤的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)，出現(xiàn)皮膚轉(zhuǎn)移時(shí)常提示疾病已進(jìn)入晚期。

查閱既往文獻(xiàn)，復(fù)合型小細(xì)胞肺癌的生物學(xué)特性與小細(xì)胞肺癌生物學(xué)特性相似，而其中非小細(xì)胞肺癌成分的生物學(xué)特性很少表達(dá)或不表達(dá)。Toyokawa 等分析，復(fù)合型小細(xì)胞肺癌中小細(xì)胞成分和非小細(xì)胞成分中具有較為相似的免疫表型和基因表型，它們都普遍具有非小細(xì)胞肺癌中不常見的突觸素和CD56陽性表達(dá)以及22q13染色體缺失。

因此考慮復(fù)合型小細(xì)胞肺癌皮膚轉(zhuǎn)移的病理成分為小細(xì)胞型的原因，除了與小細(xì)胞肺癌的分化程度低、惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、易產(chǎn)生繼發(fā)性耐藥等特點(diǎn)之外，還可能與其中非小細(xì)胞肺癌成分的生物學(xué)特性很少表達(dá)或不表達(dá)、與小細(xì)胞成分有較為相似的免疫表型和基因表型相關(guān)。

皮膚轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)通常早期發(fā)展較為迅速，但病理明確后，針對(duì)病理類型進(jìn)行積極治療后皮膚轉(zhuǎn)移部位緩解比較明顯。肺癌皮膚轉(zhuǎn)移可行手術(shù)、放療、局部注射化療及冷凍等局部治療方式，但是通常發(fā)生皮膚轉(zhuǎn)移后提示患者已進(jìn)入晚期。轉(zhuǎn)移部位較多患者若行手術(shù)切除易造成多處皮膚破損及遷延不愈，因此，多以全身治療為主。本例患者經(jīng)過3 個(gè)周期化療后胸前壁最大轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)由1.8 cm縮至1.0 cm，其他轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)均較之前明顯縮小。

目前臨床共識(shí)及相關(guān)指南中，復(fù)合型小細(xì)胞肺癌的治療選擇一般參照小細(xì)胞肺癌，并未對(duì)其進(jìn)行更加詳細(xì)分類說明。有相關(guān)文獻(xiàn)提示，紫杉醇+卡鉑/順鉑或紫杉醇+卡鉑/順鉑+依托泊苷方案的化療可能對(duì)其效果更好。因此，對(duì)于此類患者需制訂更為個(gè)體化的治療方案，治療期間應(yīng)進(jìn)行更為全面及密切的病情監(jiān)測(cè)和評(píng)估，警惕皮膚轉(zhuǎn)移發(fā)生，改善其預(yù)后。