放射治療在胰腺癌治療中的作用及研究進展△

曹必樣，王競

解放軍總醫院第一醫學中心放射治療科，北京 100853

胰腺癌在所有常見惡性腫瘤中預后最差，被譽為“癌中之王”，5 年總生存率約為10%。盡管胰腺癌患者預后相比過去10 年略有提升，但死于胰腺癌的病例仍在持續增加。2020 年，美國胰腺癌確診病例5.8 萬例，病死4.7 萬例，胰腺癌將成為美國未來10 年病死率居第二位的惡性腫瘤。文獻數據顯示，中國2020 年胰腺癌新發病例數為11.5萬例，病死例數達12.2 萬例，發病率與病死率分別居所有惡性腫瘤的第七位和第六位。由于胰腺位于腹膜后，胰腺癌起病一般比較隱匿，多數患者早期無明顯癥狀，約80%的患者確診時已處于局部晚期或已經發生遠處轉移。根據腫瘤與周圍血管的關系及手術情況，將無遠處轉移的胰腺癌分為三類：可切除胰腺癌（resectable pancreatic cancer，RPC）、臨界可切除胰腺癌（borderline resectable pancreatic cancer，BRPC）和局部晚期胰腺癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）。RPC指病灶局限于胰腺實質內，無周圍大血管受累，無遠處臟器及區域以外的淋巴結轉移；BRPC 指合并周圍血管侵犯，但尚可切除重建；LAPC 指存在周圍大血管侵犯且不可切除重建。目前，手術仍然是胰腺癌唯一可能的根治手段，但僅有約20%的早期患者可行手術治療，且術后局部復發率和肝轉移率高達50%，5 年生存率不足20%。隨著對胰腺癌生物學行為認知的不斷深入研究，胰腺癌作為系統性疾病的共識得到越來越多的認同，其診療模式由“手術優先”向多學科診療模式轉變。作為除手術外唯一能提高腫瘤局部控制率的治療手段，現代放療利用圖像引導、呼吸門控及實時追蹤等技術，對腫瘤靶區進行少分次高劑量照射以提高生物學等效劑量，從而使根治性放療成為可能。根治性放療所取得的腫瘤局部持久控制甚至消融，有助于減少復發轉移風險，可能進一步轉化為生存獲益。全身化療聯合局部放療的綜合治療可有效控制腫瘤全身和局部進展，是胰腺癌全程治療的基石。本文綜述了不同放療模式在胰腺癌中的作用及研究進展。

1 術前新輔助放化療

術前新輔助放化療的目的在于提高R切除率，改善腫瘤的長期局部控制率。R切除手術與患者的預后直接相關，研究表明，R切除患者的預后明顯優于R切除患者，R切除患者的預后則與局部晚期不可手術患者一致。新輔助放化療已成為可切除性食管癌、低位進展期直腸癌的標準治療手段。新輔助放化療通過抑制微轉移灶及原發灶進展，有助于腫瘤降期、提高R切除率、降低局部復發率，并可能明顯改善患者的總生存（overall survival，OS）和無病生存（disease free survival，DFS），最大限度地保留局部組織器官的功能。

由于臨床研究證據的差異，新輔助放化療在不同切除性胰腺癌中的優勢也有所不同。針對RPC，新輔助放化療的應用價值尚不明確。既往回顧性研究表明，與單純手術相比，RPC 患者接受新輔助治療能夠降低手術切緣陽性率，提高總生存率。近期一項評價RPC 或BRPC 新輔助放化療效果的薈萃分析顯示，與即刻手術相比，新輔助放化療+手術能有效延長中位OS（18.8 個月

vs

14.8 個月，

P

﹤0.05）。一項Ⅲ期PREOPANC 研究，納入246 例RPC 或BRPC 患者，其中119 例患者術前接受了聯合吉西他濱的新輔助放化療，127 例直接接受手術治療，所有患者術后均給予吉西他濱輔助治療。與直接手術患者相比，新輔助放化療患者的手術R切除率明顯提高（71.0%

vs

40.0%，

P

﹤0.01），腫瘤局部控制良好；意向性治療分析顯示，對于RPC 和BRPC 所有患者，新輔助放化療較直接手術并未延長中位OS（16.0 個月

vs

14.3 個月，

P

=0.096）；RPC 患者亞組分析結果顯示，新輔助放化療+手術較直接手術并未延長患者中位OS（14.6 個月

vs

15.6 個月，

P

=0.830）；但對實現腫瘤切除并接受輔助化療的患者進行真實世界生存分析發現，新輔助放化療可延長患者的中位OS（35.2 個月

vs

19.8 個月，

P

=0.029）。目前美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南不推薦對所有RPC 患者常規開展新輔助治療，建議存在復發或轉移高危因素[如糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平明顯升高、原發灶巨大、高度可疑淋巴結轉移、體重明顯下降、劇烈疼痛）]的RPC 患者，在明確病理學診斷后可優先推薦新輔助治療。相比于RPC，新輔助放化療的可行性和有效性已經在BRPC 中得到證實。既往研究表明，新輔助治療后，BRPC 的轉化率為56%～83%，R切除率為78%～100%，中位OS 為16.4～32 個月。A021101研究報道22 例BRPC 患者接受4 個周期氟尿嘧啶+伊立替康+亞葉酸鈣+奧沙利鉑（FOLFΙRΙNOX）方案誘導化療，后續給予卡培他濱同步放化療，然后根據分期決定能否行手術，術后給予吉西他濱輔助化療，結果顯示，手術切除率和R切除率分別達68%和93%，2例患者達到病理完全緩解。馬薩諸塞州總醫院Murphy 等進行的8 個周期FOLFΙRΙNOX 化療方案配合個體化放化療治療BRPC新輔助治療的前瞻性研究中，接受手術患者的R切除率為97%，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）為48.6 個月，2 年生存率達72%，研究結果令人鼓舞。Ⅲ期PREOPANC 研究的亞組分析結果表明，新輔助放化療延長了BRPC的中位OS（17.6 個月

vs

13.2 個月，

P

=0.029）。一項日本的Ⅱ期JASPAC05 研究結果提示，BRPC 患者術前給予以替吉奧為基礎的同步放化療安全有效，且能提高R切除率，延長生存期，目前Ⅲ期臨床研究正在進行中。

過去認為LAPC 是不可切除的，但近年來通過新輔助治療，越來越多的LAPC 被轉化為BRPC 甚至RPC，目前已經有一系列轉化治療的臨床研究報道。通過轉化治療LAPC 的轉化率可達20%～43%，R切除率為50%～100%，中位OS 達15.7～32.7個月。2019 年馬薩諸塞州總醫院Murphy 等報道了一項Ⅱ期單臂研究結果，使用FOLFΙRΙNOX+氯沙坦聯合放療能使69%的LAPC 患者獲得R切除，手術患者的mPFS 為21.3 個月，中位OS 為33.0個月。一項新輔助體部立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）研究顯示，SBRT 聯合吉西他濱新輔助放化療可使約26%的LAPC 成功降期至RPC，并提高術中R切除率。新輔助放化療為LAPC 的治療提供了一個新的路徑，手術切除成為該類患者的治療選擇之一。

2 術后輔助放化療

由于胰腺的位置較為特殊且與重要的神經血管結構毗鄰，手術切除范圍較廣，但部分患者手術為R切除或窄切緣，術后易局部復發。理論上講，單純手術并不能完全、可靠地實現腫瘤的局部控制。美國馬薩諸塞州總醫院回顧了86 例胰腺癌患者術后的病歷資料發現，胰腺癌患者術后3 年的局部復發率為36%。美國放射腫瘤學協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）9704 試驗報道胰腺癌根治術后行標準輔助放化療患者的局部復發率為23%～28%。美國約翰斯霍普金斯大學和紀念斯隆凱特琳癌癥中心的大型回顧性研究結果均表明，胰腺癌術后患者具有較高的切緣陽性率和淋巴結轉移率。來自美國國家癌癥研究所SEER 數據庫的多項、大型、回顧性、觀察性的數據表明，術后輔助放療可改善胰腺癌患者的OS，特別是術后病理顯示淋巴結轉移或手術切緣鏡下陽性的患者。術后較高的局部復發和遠處轉移率決定了術后輔助放化療的必要性，術后輔助放化療有助于提高腫瘤局部控制率，并改善患者的生存期。

目前，有5 項前瞻性隨機研究報道了胰腺癌根治術后輔助放化療的療效。1985 年，美國胃腸腫瘤研究組（Gastrointestinal Tumor Study Group，GΙTSG）首先報道了胰腺癌術后輔助放化療里程碑式的臨床研究結果，與胰腺癌術后觀察相比，術后輔助放化療明顯改善了胰腺癌患者的中位OS（20 個月

vs

11 個月，

P

﹤0.05）。隨后GΙTSG 又補充納入了30 例進行術后同步放化療的患者，得出相似的結論。與上述研究結果不同的是，1999 年，歐洲EORTC40891 研究報道了陰性結果。該研究認為，術后同步放化療患者較術后未行放化療患者并無明顯生存獲益（24.5 個月

vs

19.0 個月，

P

=0.208）。由于該研究術后擬行輔助放化療患者中約20%因術后并發癥等原因未按要求進行術后輔助治療，因此研究結論值得進一步探討。另一項關于胰腺癌術后輔助治療的ESPAC-1 研究，也是迄今為止有關胰腺癌術后輔助治療最大的臨床研究（

n

=541）。最終結果顯示，根治術后輔助化療的胰腺癌患者OS 明顯優于術后未行輔助化療的患者（19.7 個月

vs

14.0 個月，

P

﹤0.01），術后同步放化療與術后單純化療的OS 無明顯差異（15.5 個月

vs

16.1 個月，

P

=0.24）。2008 年Regine 等報道了胰腺癌根治術后輔助放化療的Ⅱ期RTOG 9704 隨機對照試驗結果，與術后采用5-氟尿嘧啶輔助放療比較，術后吉西他濱輔助放化療可以提高療效（

P

﹤0.05）。該研究也是第一項進行放療質控的研究，發現較高的放射治療劑量可以進一步改善胰腺癌患者的生存。2010 年發表的胰腺癌術后輔助放化療隨機對照研究為多中心Ⅱ期臨床研究，共納入90 例RPC 或BRPC 患者，分別行手術+吉西他濱輔助化療和手術+同步放化療（放療劑量50.4 Gy，化療藥物為吉西他濱）。結果顯示兩組患者的中位OS 分別為24.4 個月和24.3 個月，2 年OS 率均高達50%（

P

﹥0.05），但同步放化療的局部復發率明顯低于單純輔助化療（11%

vs

24%，

P

﹤0.05）。由于納入的病例數較少，因此該研究結果還需要大樣本研究證實。正在進行的Ⅲ期RTOG 0848 試驗旨在評估厄洛替尼聯合放化療作為胰腺癌術后輔助治療的臨床療效，該研究納入了2009—2018年接受手術切除和5 個周期的吉西他濱+厄洛替尼輔助治療后無明顯疾病進展的胰腺癌患者，這些患者隨機接受序貫放化療或全身化療。初步結果顯示，手術切除的胰腺癌患者術后采用吉西他濱+厄洛替尼輔助治療并未取得明顯的生存獲益。目前，Ⅲ期臨床試驗仍在繼續，術后輔助化療后未進展的患者聯合放療的結果令人期待，將明確放療在輔助治療中的療效。

3 以生物學等效劑量為標準的根治性放療

胰腺癌放療經歷了常規三維適形放療向精準放療的演進，既往三維適形放療提供的常規放療劑量因受到正常器官劑量容積限制，難以達到根治性放療腫瘤消融所需要的劑量。因此，放療對改善局部晚期不可切除胰腺癌（locally advanced unresectable pancreatic cancer，LAUPC）患者OS 作用有限。隨著現代精確放療技術的進步，4DCT、呼吸門控、改進的影像質量、實施調強放療（intensity-modulated radiotherapy，ΙMRT）、SBRT 和質子治療等精準放療技術的實施，有效改善了放療計劃靶區的劑量分布，最大限度降低腫瘤周圍正常組織受照劑量和受照容積成為可能。理論上，從癌旁正常組織、腫瘤亞臨床病灶、腫瘤病灶及腫瘤內部乏氧組織，需要層層遞增的放療劑量模式。因此，對LAUPC 患者采用劑量遞增的根治性放療，提高生物學有效劑量（biologically effective dose，BED）可以達到消融腫瘤的目的。目前，主要采用少分次放療（hypofractionated-radiotherapy，HFRT）、立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）實現根治性放療。

ΙMRT 是目前實現劑量遞增的技術手段之一，通過層層遞增的劑量模式有利于實現靶區內高劑量，周圍正常組織劑量迅速衰減。Krishnan等比較常規同步放化療和同步加量調強放療（simultaneous integrated boost intensity modulated radiation therapy，SΙB-ΙMRT）技術進行HF-RT（BED﹥70 Gy）治療接受誘導化療后的LAUPC 患者的生存差異，結果顯示，與常規同步放化療相比，SΙB-ΙMRT 患者中位OS（17.8個月

vs

15.0個月，

P

=0.030）、中位DFS（10.2個月

vs

6.2 個月，

P

﹤0.05）均改善，且患者均未觀察到其他不良反應；多因素分析結果顯示，BED﹥70 Gy是改善SΙB-ΙMRT治療患者OS的唯一影響因素。Reyngold 等在前瞻性研究中采用HF-ΙMRT（BED﹥100 Gy；75 Gy/25 f 或67.5 Gy/15 f）治療136 例LAUPC 患者。結果顯示，患者2 年生存率和局部無進展生存（freedom from local progression，FFLP）率分別為55%和78%，不良反應可以耐受。SBRT或SABR屬于非共面多線束放療技術，可實現層層遞增的劑量聚焦模式，有利于腫瘤局部達到根治性放療所需的BED。Schellenberg 等報道采用單次25 Gy（BED=87.5 Gy）SBRT 放療顯示出良好的局部控制效果，1年FFLP達100%，放療急性不良反應發生率較低，但2～4 級晚期胃腸不良反應發生率較高。Hoyer 等納入22 例胰腺癌患者，給予 處 方 劑 量 為45 Gy/3 f（BED=112.5 Gy）的SBRT。結果顯示，患者1年FFLP僅為54%，中位OS為5.4 個月，3 級胃腸不良反應發生率高達79%，22例患者中5 例伴有嚴重胃或十二指腸黏膜炎或潰瘍，其中1例為非致命性穿孔。這些結果表明，使用更少分次（1～3次）的劑量方案可能與嚴重不良反應相關。為確保安全，臨床開始采用25～33 Gy/3～5 f（BED=54.78 Gy）的分次方案。一項前瞻性多中心研究在LAUPC 患者中采用總劑量33 Gy/5 f 的SBRT 放療，急性和晚期胃腸系統不良反應發生率分別為2%和10%，1 年FFLP 為78%，與傳統分次放化療相比無明顯生存獲益（13.9 個月

vs

13.6 個月，

P

=0.35）。5 分次小劑量SBRT 具有安全、方便的優點，是一種合理的治療標準，但它沒有達到長期腫瘤局部控制的理想目標，也未取得生存獲益。研究表明，在BED=77.2～97.9 Gy 范圍內采用大劑量常規分次或少分次方案，胰腺癌患者的3、5 年生存率分別為35%、18%，高于既往的研究結果。進一步采取劑量遞增方案時，立體定向MR引導的自適應放射治療（stereotactic MR-guided adaptive radiotherapy，SMART）理論上具有更好的應用前景。既往研究表明，對BRPC 或LAPC 患者采用SMART進行劑量遞增放療時，高劑量組（BED﹥70 Gy）和標準劑量組2 年生存率分別為71%和25%，高劑量組明顯優于標準劑量組（

P

﹤0.05）。Rudra 等采用SMART 治療44 例BRPC 或LAPC 患者，分為標準劑量組（BED≤70 Gy：40～55 Gy/25～28 f 或30～35 Gy/5 f）和 高 劑 量 組（BED﹥70 Gy ：50.0～67.5 Gy/10～15 f 或40～52 Gy/5 f），結果顯示，高劑量組和標準劑量組患者的2 年生存率分別為49%和30%（

P

=0.030），表明可耐受的高劑量放療可帶來生存受益。目前利用SMART 給予放療劑量模式包括75 Gy/25 f、67.5 Gy/15 f 和50 Gy/5 f，均可達到約100 Gy 的生物學等效照射劑量，并在特定選擇人群中顯示出了良好的療效。臨床實踐中應根據腫瘤靶區及癌旁正常組織的安全性以及治療目的選擇合適的治療技術和劑量分次方案。

4 小結與展望

胰腺癌作為一種容易發生遠處轉移的惡性腫瘤，單一放療并不能取得理想的治療結果，需要采用包括手術、放化療、靶向、免疫治療等多種方式聯合，以期實現“1+1﹥2”的協同療效。如上所述，放化療聯合一直是胰腺癌聯合治療的重要基石。Ⅲ期PRODΙGE-24 和Ⅲ期MPACT 臨床試驗已經證實，FOLFΙRΙNOX 和白蛋白結合型紫杉醇+吉西他濱（AG）方案明顯延長了轉移性胰腺癌患者的生存期，已成為轉移性胰腺癌患者的一線標準治療方案。這些現代強化方案已不單單用于轉移性胰腺癌，局部無轉移的各期胰腺癌患者也能從治療中不同程度地獲益。未來胰腺癌化療方案的選擇應更加注重個體化選擇，包括以胰腺癌的分子分型為指導選擇用藥。靶向治療及免疫治療使胰腺癌治療向“個體化治療”和“精準治療”方向不斷發展。驅動基因指導下的分子靶向治療及以免疫檢查點抑制劑為主的免疫治療，也為將來治愈胰腺癌的治療提供了新的希望。針對Kirsten 鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、神經營養性酪氨酸激酶受體（neurotrophic receptor tyrosine kinase，NTRK）、腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）等特異基因的靶點通路治療，仍是未來胰腺癌精準治療的目標。POLO研究顯示，聚腺苷酸二磷酸核糖轉移酶[poly（ADPribose）polymerase，PARP]抑制劑奧拉帕利用于胚系乳腺癌易感基因1/2（germlinebreast cancer susceptibility gene-1 and-2，BRCA1/2）突變的晚期轉移性胰腺癌患者維持治療中將mPFS 從3.8 個月提高到7.4 個月（HR：0.53，

P

=0.004），證明了靶向治療的廣闊應用前景。具有錯配修復基因缺失（mismatch-repair-deficient，dMMR）或高度微衛星不穩定性（microsatellite instability-high，MSΙ-H）的晚期胰腺癌患者已證實針對程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）信號通路為代表的免疫檢查點抑制劑更為敏感，并可獲得生存獲益。

未來要將胰腺癌分子特征的最新進展轉化為胰腺癌靶向治療的臨床應用，基于可檢測到的分子變化進行靶向治療，以最大程度地改善胰腺癌患者的預后。同時，針對腫瘤細胞和腫瘤微環境間相互作用的深入研究是胰腺癌治療的新希望，包括誘導T 細胞浸潤（如基于疫苗的方法）、免疫刺激（如免疫檢查點抑制劑）及靶向免疫抑制微環境（如CD40 抗體激動劑）等多種免疫治療策略為未來臨床研究提供更廣闊思路。總之，胰腺癌治療應更多地依靠基于多學科的綜合治療，同時堅持個體化、精準化治療的原則，采用適時的局部治療手段（手術、放療）及化療、分子靶向、免疫指導的全身治療，從而改善胰腺癌患者的生存情況。