王鑫，陳強(qiáng)，朱小艷，孫太振

鄧州市人民醫(yī)院1中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科，2腫瘤內(nèi)科，河南 鄧州 474150 3河南省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，鄭州 450008

食管癌是發(fā)生在消化道的腫瘤，中國(guó)食管癌高發(fā)，每年平均病死患者近15 萬例。放化療是提高有手術(shù)禁忌證等患者遠(yuǎn)期生存率的關(guān)鍵，但相關(guān)研究指出，單純化療效果欠佳，不僅5 年生存率低，且不良反應(yīng)劇烈。由于食管癌對(duì)化療敏感性不高，化療藥物對(duì)患者局部病變的控制率較低，因此目前尚無確切的關(guān)于中晚期食管癌的化療方案。紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）化療方案在治療中晚期食管癌中具有療效佳及耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，得到廣泛的推廣和應(yīng)用。然而化療過程中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)可影響臨床療效，因此臨床多采用多學(xué)科聯(lián)合治療方案。中晚期食管癌患者在化療期間產(chǎn)生的不良反應(yīng)與中醫(yī)理論“中虛氣滯”的基本病理有關(guān)，通過辨證用藥可有效控制化療過程中的不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)關(guān)于扶正培本治療腫瘤的理念已有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，益氣調(diào)中法正是圍繞中晚期食管癌患者脾胃虛弱、癌毒內(nèi)蘊(yùn)的病機(jī)而產(chǎn)生的治療方法，可提高患者化療耐受性，并減輕化療不良反應(yīng)。本研究就益氣調(diào)中法聯(lián)合TP 化療方案治療中晚期食管癌的臨床療效和不良反應(yīng)進(jìn)行探討，為臨床治療提供思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016 年3 月至2019 年3 月鄧州市人民醫(yī)院收治的中晚期食管癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷滿足中晚期食管癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷滿足食管癌中虛氣滯、正虛毒結(jié)證；②卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥60 分，生存期﹥3 個(gè)月；③臨床資料及隨訪記錄完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非原發(fā)性食管癌；②合并嚴(yán)重心血管、血液系統(tǒng)或其他惡性腫瘤等；③中醫(yī)辨證以正虛毒結(jié)、中虛氣滯證型以外的證型為主；④肝功能嚴(yán)重異常；⑤嚴(yán)重精神疾患或癡呆等無法完成所有治療和隨訪；⑥無法耐受TP 方案不良反應(yīng)，中途終止治療。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入83 例中晚期食管癌患者，按治療方法不同分為研究組（

n

=42）和對(duì)照組（

n

=41）。研究組中，男23 例，女19 例；年齡28～78 歲，平均（49.15±3.13）歲；轉(zhuǎn)移部位：肺部8例，肝臟9例，鎖骨上淋巴結(jié)15例，其他部位10 例。對(duì)照組中，男24 例，女17 例；年齡27～79歲，平均（49.53±3.15）歲；轉(zhuǎn)移部位：肺部6例，肝臟8例，鎖骨上淋巴結(jié)16 例，其他部位11 例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采取TP 化療方案。紫杉醇脂質(zhì)體175 mg/m+5%葡萄糖注射液或生理鹽水500 ml，靜脈滴注3 h，第1 天；順鉑40 mg/m+生理鹽水500 ml，靜脈滴注，第1～3 天；21 天為1 個(gè)療程，所有患者給予2 個(gè)療程治療。注意事項(xiàng)：紫杉醇使用前使用鹽酸托烷司瓊5 mg 靜脈滴注，紫杉醇靜脈滴注30 min 前囑患者口服法莫替丁片20 mg 保護(hù)胃黏膜；靜脈推注5 mg 地塞米松磷酸鈉注射液，肌內(nèi)注射25 mg 異丙嗪預(yù)防化療藥物過敏；化療過程中密切關(guān)注患者動(dòng)態(tài)，預(yù)防突發(fā)事件。

研究組患者采用益氣調(diào)中方+TP化療方案。益氣調(diào)中方藥物組成：炙甘草3 g，大棗5 枚，石見穿、藤梨根、淮山藥、黃芪、黨參各15 g，茯苓、炒白術(shù)、炒白芍、枳殼各10 g，木香6 g；隨癥加減：便秘者加火麻仁、郁李仁各10 g，口干口苦者加天麥冬10 g、天花粉15 g，四肢麻木者加路路通、威靈仙各10 g及忍冬藤15 g，噯氣反酸者加陳皮6 g 與旋復(fù)花、煅瓦楞子（先煎）、煅烏賊骨（先煎）各10 g 及代赭石（先煎）20 g。用法：隨化療療程開始服用，至化療療程結(jié)束停止服用；加水至300 ml 煎服，每日2 次，每次150 ml。TP化療方案及相關(guān)注意事項(xiàng)同對(duì)照組。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效：參考中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中虛氣滯、正虛毒結(jié)的臨床癥狀對(duì)治療前后所有患者癥狀進(jìn)行對(duì)比，療效指數(shù)=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：60%≤療效指數(shù)﹤100%，有效：30%≤療效指數(shù)﹤60%，無效：療效指數(shù)﹤30%；總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②中醫(yī)癥候積分：對(duì)惡心嘔吐、納差乏力、腹瀉、脘腹脹滿及反酸噯氣癥候根據(jù)《食管癌診療規(guī)范（2018 年版）》輕重程度進(jìn)行評(píng)分，以3 分為滿分，分?jǐn)?shù)越高癥狀越嚴(yán)重。③生活質(zhì)量和體力狀況：采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質(zhì)量測(cè)定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core 30，EORTC QLQ-C30）及KPS 評(píng)分對(duì)治療前后生活質(zhì)量和體力狀況進(jìn)行評(píng)定，兩者均以100分為滿分，分?jǐn)?shù)越高生活質(zhì)量及體力狀況越佳。④不良反應(yīng)：化療不良反應(yīng)根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的急性和亞急性毒副反應(yīng)表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)（0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度）進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

研究組患者總有效率為95.24%（40/42），高于對(duì)照組的85.37%（35/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

χ

=5.332，

P

=0.021）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 中醫(yī)癥候積分的比較

研究組患者惡心嘔吐、納差乏力、腹瀉及脘腹脹滿中醫(yī)癥候積分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.01）；兩組患者反酸噯氣中醫(yī)癥候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。（表2）

表2 兩組患者中醫(yī)癥候積分的比較

2.3 治療前后生活質(zhì)量和體力狀況的比較

治療前，兩組患者QLQ-C30 及KPS 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）；治療后，研究組患者QLQ-C30 及KPS 評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患者QLQ-C30 和KPS 評(píng)分的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者治療期間均未見Ⅳ度不良反應(yīng)，無心電圖、血尿常規(guī)異常。研究組患者消化道不良反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）較對(duì)照組輕，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）；兩組患者肝功能異常、過敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

對(duì)于食管癌患者的治療需結(jié)合臨床分期、病理分型、腫瘤細(xì)胞分化程度及其自身情況綜合考慮，由于中晚期食管癌患者完全治愈的可能性極低，因此治療的重點(diǎn)在于延緩腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移速度、緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量及延長(zhǎng)生存時(shí)間。

TP 化療方案由紫杉醇和順鉑組成，其中紫杉醇作為臨床主要的紫杉類化療藥物，具有抗腫瘤譜較廣且療效佳等作用。研究顯示，紫杉醇的抗腫瘤作用機(jī)制在于其對(duì)腫瘤細(xì)胞分裂的抑制作用，以及通過與細(xì)胞小管結(jié)合，促進(jìn)微管匯聚，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)并阻礙其解散，可使迅速分裂的細(xì)胞發(fā)生生長(zhǎng)抑制而死亡。同時(shí)，紫杉醇對(duì)于G和M 期細(xì)胞的強(qiáng)烈敏感性以及對(duì)腫瘤壞死因子α表達(dá)的誘導(dǎo)作用，使其擁有強(qiáng)大的抗腫瘤作用。紫杉醇主要的代謝途徑位于肝臟，研究顯示其不良反應(yīng)對(duì)患者生命安全并不會(huì)造成嚴(yán)重影響。而順鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，能與DNA 鏈交叉連接從而破壞DNA 的功能，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。順鉑為強(qiáng)蓄積性藥物，臨床使用過程中易產(chǎn)生消化道反應(yīng)和腎毒性。為減輕部分患者因化療不良反應(yīng)對(duì)生活質(zhì)量等的影響，中醫(yī)學(xué)在治療食管癌中的價(jià)值引起廣泛關(guān)注。

辨證論治是中醫(yī)治療個(gè)體化疾病的優(yōu)勢(shì)，扶正培本是維持腫瘤患者機(jī)體平衡的根本，即可從個(gè)體化辨證入手，通過調(diào)動(dòng)自身正氣達(dá)到抑制腫瘤的目的。馮曉飛通過對(duì)106 例中晚期食管癌患者進(jìn)行中西藥治療，發(fā)現(xiàn)患者生活質(zhì)量、功能指標(biāo)明顯提高，不良反應(yīng)也得到有效控制，認(rèn)為中藥和化療藥物聯(lián)用效果顯著。本研究結(jié)果顯示，研究組患者總有效率為95.24%（40/42），高于對(duì)照組的85.37%（35/41），亦證實(shí)這一觀點(diǎn)。由于中晚期食管癌患者主要病機(jī)在于脾胃虛弱，基本病理變化為正虛毒結(jié)，而病機(jī)為癌毒內(nèi)蘊(yùn)，因此治療時(shí)需重視固護(hù)脾胃，使運(yùn)化有源、正氣可復(fù)。本研究所用益氣調(diào)中方由黨參、黃芪、茯苓、炒白術(shù)、炒白芍、淮山藥、木香、枳殼、藤梨根、石見穿、大棗和炙甘草組成，君藥為黨參，一方面通過溫脾補(bǔ)肺，改善患者的脾胃虛弱，另一方面還可補(bǔ)血、生津，隨配伍之藥滋陰補(bǔ)陽(yáng)。此外，黃芪辛溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣固表之功效；茯苓健脾滲濕、寧心安神；炒白術(shù)、炒白芍健脾緩急；淮山藥益肺生津，固精止帶，是治療氣陰兩虛之癥的良藥；木香行氣止痛；枳殼寬中除脹；藤梨根清熱解毒；石見穿活血化瘀；諸藥合用益氣健脾，抗癌解毒。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者惡心嘔吐、納差乏力、腹瀉及脘腹脹滿比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹤0.01）；兩組患者治療期間均未見Ⅳ度不良反應(yīng)，研究組患者消化道不良反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）較對(duì)照組輕，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）；兩組患者肝功能異常、過敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)毒性比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

﹥0.05）。可見益氣調(diào)中法聯(lián)合TP 化療方案安全性高。而治療后研究組患者QLQ-C30 和KPS 評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（

P

﹤0.01），進(jìn)一步證實(shí)聯(lián)合治療方案在改善患者生活質(zhì)量和體力狀況方面的作用優(yōu)于單一化療方案。

綜上所述，益氣調(diào)中法可有效緩解TP 化療方案的部分不良反應(yīng)，且安全性高，聯(lián)合治療對(duì)提高中晚期食管癌患者生活質(zhì)量有明顯優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣。