抗腫瘤藥物靜脈調(diào)配全過程質(zhì)量控制管理探析*

陳聞萍，馮 銳，尉曉然，李 東，高亞乾，問天嬌

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050011）

我院靜脈用藥集中調(diào)配中心（PIVAS）承擔(dān)著全院所有病區(qū)抗腫瘤藥物的調(diào)配工作，目前配置品種有55 種。作為PIVAS 工作流程的第一道關(guān)卡，醫(yī)囑審核極其重要［1］。我院將PASS 系統(tǒng)及美康合理用藥軟件嵌入PIVAS軟件中，依據(jù)藥品說明書對每種藥品信息進(jìn)行維護(hù)，通過系統(tǒng)審核與人工審核相結(jié)合的方式對醫(yī)囑進(jìn)行全面審核，拒絕調(diào)配不規(guī)范、不合理醫(yī)囑，以保證PIVAS 調(diào)配的醫(yī)囑合理。本研究中從醫(yī)囑審核、混合調(diào)配、成品輸液3 個(gè)方面闡述了我院2019 年P(guān)IVAS 66 976 袋抗腫瘤藥物靜脈調(diào)配全過程的質(zhì)量控制管理。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 質(zhì)量控制

1.1 醫(yī)囑審核質(zhì)量控制

給藥劑量合理性審核：1）同一藥物在不同化學(xué)治療（簡稱化療）方案中使用的單次劑量不同。妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤聯(lián)合化療的EMA －CO 方案中甲氨蝶呤用量為100 mg／m2靜脈注射，然后 200 mg／m2靜脈滴注 12 h，14 d重復(fù)1 次［2］；非霍奇金淋巴瘤聯(lián)合化療中甲氨蝶呤用量為靜脈滴注 2 ～5 g ／m2，持續(xù) 4 ～6 h［3］。兩者用量差異大，且甲氨蝶呤可引起致命的毒性反應(yīng)［4］。因此，PIVAS 在醫(yī)囑審核時(shí)需注意不同方案藥物的單次用量。2）同一藥物在同一化療方案中使用的單次劑量不同。順鉑大劑量用法為40 ～120 mg／m2，靜脈滴注，第 1 天，3 周重復(fù)1 次；小劑量用法為 15 ～20 mg／m2，靜脈滴注，第 1 天至第 5 天，3 ～4 周重復(fù)1 次。據(jù)報(bào)道，單次大劑量順鉑治療惡性腫瘤可提高治療有效率［5］，但毒性也會加大。因此，PIVAS 在醫(yī)囑審核時(shí)常注意審核藥物的單次劑量及用藥天數(shù)。

給藥途徑合理性審核：不同給藥途徑會影響藥物在體內(nèi)的有效濃度，臨床主要根據(jù)患者情況和藥物特點(diǎn)來選擇。抗腫瘤藥物注射液常規(guī)給藥途徑為靜脈滴注、肌肉注射，我院PIVAS 還添加了膀胱灌注、腹腔灌注、腹腔注藥、胸腔注藥的途徑。抗腫瘤藥物的給藥途徑見表1。

表1 特殊給藥途徑的抗腫瘤藥物Tab.1 Anti－ tumor drugs with special administration route

溶劑的適宜性選擇：1）溶劑種類選擇。①同類藥物結(jié)構(gòu)不同對溶劑的要求不同。鉑類制劑中，順鉑建議用含氯溶液（氯化鈉溶液或葡萄糖氯化鈉溶液）作為溶劑，高氯化物可抑制順鉑在腎小管水解，保護(hù)腎臟，降低毒性；奧沙利鉑與Cl－可發(fā)生取代反應(yīng)和水合反應(yīng)，只能使用5%葡萄糖注射液溶解［6］；洛鉑使用0.9%氯化鈉注射液作為溶劑時(shí)會發(fā)生降解反應(yīng)；奈達(dá)鉑不得選用氨基酸溶液和pH 小于5 的酸性溶液。②同一藥物不同劑型對溶劑的要求不同。紫杉醇注射液溶劑可選擇5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液；注射用紫杉醇脂質(zhì)體只能用5%葡萄糖注射液作為溶劑，若其他溶液溶解會使脂質(zhì)體聚集；注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）僅可選擇0.9%氯化鈉注射液，因葡萄糖注射液呈酸性，易使蛋白變性。

2）溶劑體積選擇：正確的溶劑體積可保證溶液的穩(wěn)定性和藥物合適的濃度。我院PIVAS 常用抗腫瘤藥物稀釋后的質(zhì)量濃度及滴注時(shí)間見表2。

表2 我院PIVAS 常用抗腫瘤藥物的稀釋濃度及滴注時(shí)間Tab.2 Dilution concentration and infusion time of commonly used anti－tumor drugs in the PIVAS of our hospital

聯(lián)合用藥輸注順序合理性審核：臨床治療中，為了提高藥物療效，降低毒性反應(yīng)，延緩耐藥性的產(chǎn)生，抗腫瘤藥物常常聯(lián)合應(yīng)用［7］。抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用的輸注順序應(yīng)遵循細(xì)胞動力學(xué)、藥物相互作用、刺激性等原則。常見聯(lián)合化療方案藥物的輸注順序見表3。

表3 抗腫瘤藥物常見聯(lián)合化療方案藥物輸注順序Tab.3 Infusion sequence of anti－tumor drugs in the common combination chemotherapy regimens

給藥時(shí)辰合理性審核：腫瘤時(shí)辰化療是指根據(jù)機(jī)體晝夜節(jié)律調(diào)整用藥時(shí)間，以提高機(jī)體耐受量， 增強(qiáng)療效［8］，不同腫瘤對化學(xué)藥物有特定的時(shí)間敏感性。如順鉑應(yīng)在16： 00 — 20： 00 給藥，16：00 的血漿蛋白結(jié)合率最高，之后逐漸降低，腎臟對鉑類的排泄在下午至傍晚達(dá)峰值，毒性更低［9］；氟尿嘧啶 4： 00 給藥時(shí)代謝酶活性較高；甲氨蝶呤 12：00— 20：00 給藥效果好。因此，臨床化療方案組合應(yīng)在不同的時(shí)間給藥。

1.2 混合調(diào)配質(zhì)量控制

條件質(zhì)量控制：1）配置環(huán)境。我院PIVAS 抗腫瘤藥物配置間為一套獨(dú)立的送排風(fēng)系統(tǒng)，共有5 臺生物安全柜，每天工作前30 min 啟動凈化風(fēng)機(jī)及生物安全柜，并進(jìn)行紫外消毒，保證抗腫瘤藥物配置間環(huán)境的潔凈和負(fù)壓梯度（壓力差梯度為－10 ～ －5 Pa）。定期對配置溶液所用的設(shè)備進(jìn)行維護(hù)、清洗并記錄，每天分別于7：00，13：30，16：00 進(jìn)行儀器設(shè)備及配置環(huán)境的監(jiān)測并記錄，以確保配置環(huán)境的安全及儀器設(shè)備的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。2）配置人員。對配置人員進(jìn)行培訓(xùn)，對長期接觸抗腫瘤藥物的人員進(jìn)行專職培訓(xùn)（毒性作用及防護(hù)措施），只能由專門受過培訓(xùn)的人員進(jìn)行配置。混合調(diào)配時(shí)配置人員須穿連體防護(hù)衣、佩戴N95 口罩、雙層手套（內(nèi)層PE 手套、外層乳膠手套），以加強(qiáng)安全防護(hù)。3）配置藥品。首先，嚴(yán)格按藥品說明書儲存要求存放藥物；其次，混合調(diào)配前必須再次檢查藥品質(zhì)量，凡是有疑似質(zhì)量問題的不能進(jìn)行配置，立即登記上報(bào)。

技術(shù)質(zhì)量控制：抗腫瘤藥物混合調(diào)配時(shí)必須嚴(yán)格執(zhí)行無菌技術(shù)和負(fù)壓無接觸技術(shù)。混合調(diào)配操作前備齊所需物品且固定位置，減少物品出入對生物安全柜氣流的影響；混合調(diào)配操作時(shí)執(zhí)行單手無菌技術(shù)，加入稀釋液溶解西林瓶中的藥物后需抽去瓶內(nèi)小部分空氣，保持負(fù)壓后再拔出針頭；抽取藥液時(shí)藥液量不能超過注射器容積的3／4；加入藥液時(shí)要保證注射器內(nèi)無空氣或?qū)⑨橆^浸入輸液瓶液體內(nèi)；藥液加入后，抽盡液體袋內(nèi)空氣，避免壓力過高致臨床換液時(shí)藥液外溢。

成品輸液規(guī)范性檢查：抗腫瘤藥物成品輸液，須由成品核發(fā)人員（倉內(nèi)核發(fā)）檢查輸液標(biāo)簽上是否有混合調(diào)配人員的簽字，檢查成品輸液是否有漏液、沉淀、變色、異物等現(xiàn)象，須用有醒目高警示藥品標(biāo)識的塑料袋包裝出倉。

1.3 成品輸液

質(zhì)量控制貯存：配伍溶液的穩(wěn)定性除受藥物的結(jié)構(gòu)、晶型、pH 值、溶劑極性、滲透壓等影響外，還受配置及儲存的溫度、光照等因素影響。詳見表4。

表4 我院常見抗腫瘤藥物配置后成品輸液的貯存時(shí)間Tab.4 Storage time of finished products of common anti－ tumor drugs after preparation in our hospital

輸注：1）避光輸注。光是一種輻射能，可能對藥品的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。我院PIVAS 需避光輸注的抗腫瘤藥物見表5。2）輸注器具。輸注抗腫瘤藥物時(shí)注意選用適當(dāng)?shù)妮斠浩鳌Ｗ仙即甲⑸湟罕砻婊钚詣┖垩跻一吐橛停资蛊胀ㄝ斠浩髦械脑鏊軇┤芙猓ㄗh紫杉醇注射液須用非聚氯乙烯材料的輸液瓶和輸液器，并用過濾器（孔徑為0.22 μm）過濾后靜脈滴注。注射用紫杉醇脂質(zhì)體在靜脈滴注時(shí)應(yīng)使用非精密過濾型輸液器，避免脂質(zhì)體發(fā)生聚集堵塞精密過濾輸液器的濾膜孔［10］。

表5 我院PIVAS 抗腫瘤藥物避光輸注表Tab.5 Light proof infusion of anti－ tumor drugs in the PIVAS of our hospital

沖管：抗腫瘤藥物臨床輸注時(shí)要求使用單獨(dú)通道，由于抗腫瘤藥與其他輔助用藥在理化性質(zhì)上存在不確定的相容性，為保障化療患者的安全性，我院PIVAS 建議所有抗腫瘤藥物使用前后都應(yīng)用與其相適宜的溶劑沖管，用法參考藥品說明書。

2 質(zhì)量控制效果

我院PIVAS 每月定期召開質(zhì)控會，總結(jié)每月實(shí)施質(zhì)量控制措施過程中出現(xiàn)的問題，并作進(jìn)一步整改。2019 年P(guān)IVAS 實(shí)施質(zhì)控期間，不合理醫(yī)囑通過與臨床醫(yī)師反復(fù)溝通后，審出率逐漸下降，由第1 季度的9.05‰降至第4 季度的2.51‰；成品輸液質(zhì)量問題（包括液體袋內(nèi)有異物、沉淀、顏色變化，發(fā)生漏液等情況）發(fā)生率明顯降低，由第1 季度的1.06‰降至第4 季度的0.29‰；通過對成品輸液進(jìn)行質(zhì)量控制，PIVAS 接到病區(qū)關(guān)于抗腫瘤藥物的咨詢電話例數(shù)明顯減少，由第1 季度的5.11‰降至第4 季度的1.14‰。通過每月的質(zhì)控檢查，實(shí)現(xiàn)了對PIVAS 質(zhì)量管理的有效監(jiān)控，提高了臨床滿意度。我院PIVAS 2019 年的抗腫瘤藥物質(zhì)量控制情況見表6。

表6 我院PIVAS 2019 年抗腫瘤藥物的質(zhì)量控制情況Tab.6 Quality control of anti－tumor drugs in the PIVAS of our hospital in 2019

3 討論

藥師醫(yī)囑審核往往以藥品說明書為主，對臨床治療方案了解較少，導(dǎo)致對同一藥品不同用法用量和用藥順序有一定審核誤差；臨床醫(yī)師對藥品穩(wěn)定性和配伍禁忌的了解相對不足，由于藥品種類繁多、病情錯綜復(fù)雜、臨床工作量大等因素，醫(yī)囑、用法用量有時(shí)與藥品說明書不符［11］。如何把握配置合理性，需要審核藥師多查閱相關(guān)文獻(xiàn)，與臨床醫(yī)師溝通，討論改進(jìn)方法，確保用藥安全［12］。

PIVAS 承擔(dān)著全院抗腫瘤藥物的配置，配置環(huán)境要求和配置人員防護(hù)尤為重要，需要定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測和儀器維護(hù)［13］。正確的配置方式對藥品劑量的完整使用和配置安全起到了關(guān)鍵作用，不正確的操作可能導(dǎo)致藥液不能完全抽取干凈，多次穿刺可能導(dǎo)致橡皮塞產(chǎn)生［14］。藥品質(zhì)量是藥學(xué)部質(zhì)控管理的重點(diǎn)，很多藥品問題都是藥師通過我院醫(yī)療安全（不良）事件管理系統(tǒng)上報(bào)，包括配置前、配置中和配置后每個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)的藥品質(zhì)量問題［15］。

成品輸液送至病區(qū)需要注意藥品的保存和正確使用，成品穩(wěn)定性有一定要求，放置時(shí)間過長可能導(dǎo)致藥物降解，病區(qū)護(hù)士需按時(shí)間要求及時(shí)給患者輸注。光照和溫度都可能影響藥物的穩(wěn)定性，藥物之間存在配伍禁忌，藥物輸注需要注意環(huán)境和沖管。藥師要協(xié)助臨床醫(yī)師和護(hù)士解決實(shí)際工作中可能出現(xiàn)的問題，不斷提高臨床用藥的滿意度［16］。

質(zhì)控管理實(shí)施過程中，我院PIVAS 仍存在需要進(jìn)行質(zhì)控管理的環(huán)節(jié)，包括以下4 個(gè)方面。1）PIVAS 軟件中醫(yī)囑審核功能尚無法與患者的各項(xiàng)檢查結(jié)果實(shí)現(xiàn)對接，無法進(jìn)行個(gè)體化醫(yī)囑審核；2）潔凈室環(huán)境潔凈度缺乏動態(tài)監(jiān)測控制；3）缺乏對抗腫瘤藥物混合調(diào)配完畢后藥物殘余量的控制；4）成品輸液輸送過程及送達(dá)時(shí)間尚未進(jìn)行質(zhì)控管理。

靜脈用藥調(diào)配的安全性是保證患者輸液安全的前提和基本要求，加強(qiáng)質(zhì)量控制管理，為病區(qū)提供安全的靜脈輸液是PIVAS 工作的首要任務(wù)。醫(yī)師、藥師、護(hù)士應(yīng)共同促進(jìn)臨床合理用藥，保障患者用藥安全。