STAT在皮膚病發(fā)病中作用的研究進展

周瓊艷，林 薇，許素玲*，趙可喻,3

(寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院 1.皮膚科；2.藥劑科，浙江 寧波 315020；3.寧波大學 醫(yī)學院，浙江 寧波 315211)

信號傳導和轉錄激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)家族是有轉錄活性功能的一組蛋白，從細胞膜傳遞信號進入細胞核，從而激活基因轉錄。STAT在各類皮膚病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，通過調控下游因子表達發(fā)揮其生物學活性，激活表皮細胞信號通路，參與表皮細胞增殖、分化、凋亡等[1]，皮膚血管異常增生，形成或加重皮疹和組織器官損傷。本文就STAT及其信號通路在皮膚病發(fā)病中所起的作用和研究進展做一綜述。

1 STAT概述

目前在人類基因組中發(fā)現了7個STAT基因：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6。STAT蛋白在結構上，包括5個結構域：N端STATs家族同源結構域、卷曲螺旋結構域、DNA結合結構域、SH2結構域和C末端有轉錄活化的功能域。Janus激酶(Janus kinases，JAKs)屬于蛋白酪氨 酸激酶，STATs作為JAKs的直接底物，能將信號傳遞到核內，調節(jié)特定基因的表達，二者構成JAK/STAT信號傳導通路，該通路的激活是細胞因子、生長因子、激素等發(fā)揮其生物效應的重要途徑，參與人體內生理和病理反應，在抵御感染、維持免疫耐受、加強屏障功能、抗腫瘤等方面都具有重要作用，與多種疾病的發(fā)病及防治密切相關。除STAT4外的STAT均已在線粒體內檢測到，STATs在細胞核內存在活性，不同STATs有共同DNA結合活性基序，但最佳結合點有差異。每個STAT與多個細胞因子相互作用，如STAT1的典型激活劑是Ι型干擾素(interferon-Ι，IFN-Ι)，但同時IFN-Ι也可以激活STAT3和STAT4，發(fā)揮促炎作用的IL-6(interleukin，IL)和抗炎作用的IL-10可激活STAT3，IL-27也可激活STAT1和STAT5，而在某些情況下，同一種細胞因子對各種STAT的作用并不一致，如γ干擾素(IFN-γ)可激活STAT1但對于STAT3則是抑制作用。在自然殺傷細胞中，STAT1和STAT4水平對IFN-Ι的反應起著決定性作用。部分STAT功能發(fā)揮作用時為“非磷酸化”，通過核易位和/或基因轉錄活性，翻譯后的修飾影響STAT功能。

2 STAT與特應性皮炎

特應性皮炎(atopic dermatitis，AD)是反復發(fā)作的慢性炎性反應皮膚病，目前AD發(fā)病機制仍不明確，與遺傳、免疫系統(tǒng)及屏障功能受損有關，其發(fā)病是多因素共同參與引起的一系列病理生理學改變[2]。AD的免疫功能紊亂及調節(jié)失衡是發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，無論是基因異常還是變應原及感染均通過作用于機體免疫細胞引起免疫反應異常導致AD發(fā)生、發(fā)展。其免疫失衡反應包括Th1(t helper cells，Th)、Th2、Th17和Th22反應失調，AD急性期以Th2細胞占主導地位，同時有Th17、Th22在表皮浸潤，在AD慢性期，皮損中可見Th1、Th17和Th22混合炎性浸潤，相較急性期，Th17和Th22相對減少。IL-4和IL-13激活肥大細胞和嗜堿粒細胞通過調節(jié)B細胞的Th2分化和產生IgE導致AD發(fā)生，而IL-5參與AD中嗜酸粒細胞的發(fā)育、存活和增殖[3]。STAT1激活T-bet轉錄因子，而T-bet是Th1細胞分化的主要調節(jié)因子[4]。STAT3突變小鼠IgE水平升高與B細胞功能障礙同STAT3激活有關，同時抑制IgE表達可降低STAT3磷酸化，STAT3在特應性皮炎患者中過度表達和激活，在小鼠表皮角質形成細胞誘發(fā)非特異性皮膚炎中發(fā)揮重要作用[5]。磷酸化STAT3、STAT5和STAT6對肥大細胞功能調節(jié)至關重要，肥大細胞通過產生促炎細胞因子和趨化因子參與AD發(fā)病。IL-4促進角質形成細胞中JAK1和JAK2磷酸化，誘導STAT3和STAT6核轉移，下調角質形成細胞分化相關蛋白并破壞皮膚屏障。STAT6通過IL-4受體介導的信號磷酸化和激活，從而調節(jié)IL-4介導的信號激活和轉錄，包括Th2細胞發(fā)育分化、細胞表面標志物表達、Th2特異性免疫反應和IgE轉化及高分泌，同時反向激活GATA3作為Th2細胞的主要調節(jié)因子[3,6]。口服JAK抑制劑Baricitinib對JAK1和JAK2有抑制作用，抑制IL-6、IL-23刺激的典型底物STAT3磷酸化并作用于人體，該藥物首先應用于重度成人活動性類風濕性關節(jié)炎患者，目前已完成AD的二期臨床實驗，給AD患者帶來新的治療手段。

3 STAT與銀屑病

銀屑病是一種慢性炎性反應皮膚病，發(fā)病率為0.14%～5.32%[7]。尋常型銀屑病是臨床上最常見的銀屑病類型，約占85%，其他類型包括關節(jié)病型、膿皰型和紅皮病型。銀屑病為T細胞介導的自身免疫性疾病，由遺傳易感性和環(huán)境刺激如感染、情緒異常、壓力等共同作用出現。角質形成細胞中CXCL11[chemokine (C-X-C motif)ligand 11]和CCL5[chemokine (C-C Motif)ligand 5]誘導銀屑病皮損中STAT2表達增加。STAT2通過調節(jié)CXCL11和CCL5，特異性地將Th1細胞募集到炎性反應部位，在銀屑病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用[8]。T細胞、細胞因子及角質形成細胞的網絡形成參與銀屑病發(fā)病，銀屑病的關鍵細胞因子如IL-6、IL-17、IL-22和IFN-γ是通過JAK-STAT信號通路介導。STAT1和STAT3可分別被IFN-γ及IL-6信號激活[9]。STAT3是IL-23/Th17信號通路中的關鍵因素，介導IL-6在幼稚T淋巴細胞分化中發(fā)揮作用，使其轉化為Th17細胞，同時STAT3直接激活IL-17基因啟動子，作用于IL-23受體等多種因子，效應于Th17細胞，調節(jié)Th17細胞分化及IL-17產生，共同作用刺激角質形成細胞增殖，抑制其分化，進一步激活STAT1和STAT3，導致炎性趨化因子吸引T細胞、中性粒細胞和IL-1家族，激活IL-36，在銀屑病發(fā)病中起主要作用。而IL-36又進一步刺激了IL-6、IL-23和IL-8的產生，促進Th17細胞分泌IL-17，導致角質形成細胞增殖和分化異常，出現角化不全，使銀屑病皮疹形成及持續(xù)存在。STAT3激活調節(jié)血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，使真皮乳頭血管異常增生，形成銀屑病皮損。IL-21通過誘導增殖作用于角質形成細胞，其水平與銀屑病嚴重程度相關，通過STAT3出現表皮增生信號。STAT6在Th0轉化為Th1及Th2細胞中發(fā)揮重要作用，IL-3、IL-4誘導STAT6蛋白介導表達，在淋巴細胞及Th2細胞表達上發(fā)揮作用，調節(jié)免疫應答及細胞代謝，激活信號傳導通路，從而參與銀屑病的發(fā)病過程。

4 STAT與皮膚腫瘤

皮膚腫瘤中的惡性黑色素瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌及乳房外Paget病等是與STAT蛋白相關的皮膚腫瘤。IFN-γ刺激STAT1后由NK(natural killer)和T淋巴細胞釋放多種細胞因子，其中IL-2信號磷酸化參與細胞增殖，形成腫瘤[10]。STAT1沉默后出現整體機制抑制和免疫逃避，導致腫瘤逃避免疫監(jiān)視，增加其轉移潛能。在原發(fā)性腫瘤和繼發(fā)性轉移中，隨著細胞獲得轉移能力，STAT1表達顯著減少[11]。STAT3缺陷的小鼠很少患皮膚腫瘤，提示STAT3能夠導致皮膚腫瘤的發(fā)生。STAT3在細胞增殖中起著至關重要的作用，生理條件下STAT3存在短暫激活，但在黑色素瘤等惡性腫瘤中STAT3表現為持續(xù)激活腫瘤微環(huán)境，上調其上游信號通路，促進癌發(fā)生和發(fā)展。細胞因子和生長因子與其相關受體和細胞質激酶激活STAT3，磷酸化的STAT3既能形成二聚體，也能使二聚體均聚與STAT1結合，然后進入細胞核發(fā)揮功能，增加其轉錄活性。線粒體STAT3維持糖酵解和氧化改變癌細胞特有的磷酸化活性。STAT3活化后對細胞凋亡進行抑制、影響細胞增殖周期、誘導細胞增殖、促進血管生成、腫瘤組織及細胞中表達增多。惡性黑色素瘤高侵襲性和轉移性與腫瘤豐富血管新生有關，STAT3在惡性黑色素瘤中高表達，損壞基底層，破壞其完整性，對惡性黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉移起重要作用，同時通過血管生成因子、表皮細胞生長因子等多種途徑參與血管生成，誘導血管形成，使腫瘤迅速生長，進一步浸潤周圍組織及其他器官[12]。細胞內信號傳導允許細胞外刺激在細胞表面以多種細胞內靶點調節(jié)細胞的生物學功能[13]。對癌來說，STAT3是有意義的治療靶點，抑制STAT3功能集中在阻斷激活激酶或隔離其DNA結合能力，可特異性抑制STAT3致癌功能。STAT5通過酪氨酸信號傳導與活化因子磷酸化和活化后對IL-2發(fā)揮作用，刺激黑色素瘤發(fā)生，并與其臨床分期有相關性[14]。

5 STAT與病毒性皮膚病

人乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染有多種臨床表現，與皮膚科相關的有尋常疣、尖銳濕疣等，HPV在人體宿主上除可出現疣狀增生外，還具有致癌性，與宮頸癌、陰莖癌等密切相關。HPV感染上皮細胞后干擾素IFN合成降低，IFN下降減少STAT激活，出現STAT1低表達。使用STAT1表達載體轉染HPV感染后上皮細胞，其基因組數量下降，HPV感染細胞增殖受抑制。磷酸化的STAT1、STAT2形成二聚體并和干擾素調節(jié)因子9形成復合物，進入細胞核后與其中抗病毒基因啟動子區(qū)域的干擾素應答原件相結合，誘導相關抗病毒基因的表達，抑制HPV基因擴增及表達，發(fā)揮抗病毒及免疫調節(jié)功能。但HPV感染對于STAT3及STAT5則起到激活及促進其表達的作用，在HPV陽性組織中STAT3高表達，降低miRNA-125 水平可調節(jié)STAT3合成，HPV編碼蛋白介導的STAT3誘導應答基因的轉錄碼，酪氨酸磷酸化的STAT3分子形成激活二聚體并轉移到增殖、凋亡、免疫調節(jié)和分化等基因表達程序[15]。小干擾RNA抑制STAT3活性，HPV基因表達下降，細胞周期進展受阻，含有角質形成細胞表達磷酸化位點STAT3突變顯示基底層細胞增殖顯著減少，這與細胞周期蛋白的表達減少和分化增強有關。HPV感染后促進STAT5 磷酸化發(fā)揮作用，STAT5通過激活毛細血管擴張性共濟失調突變基因損傷反應促進HPV病毒復制，逃避免疫監(jiān)測，建立持續(xù)性感染，同時STAT5表達抑制后，HPV基因組擴增被阻斷，表達被抑制。

6 STAT與皰病

大皰性類天皰瘡和皰疹樣皮炎是免疫性皰病中 的常見類型，主要皮疹表現為水皰，患者皮疹中發(fā)現STAT1、STAT3和STAT5高表達[16]，STAT2、STAT4和STAT6抗體在顆粒層的免疫表達強于角質層細胞。STAT1通過IL-6、干擾素α和β及IL-5信號傳導參與兩種皰病發(fā)病，通過JAK/STAT通路傳遞信號，調節(jié)相關基因轉錄。STAT2在大皰性類天皰瘡和皰疹樣皮炎皮損中的表達明顯高于正常皮膚，細胞因子激活STAT2，參與皰病發(fā)病。STAT3在大皰性類天皰瘡及皰疹樣皮炎皮損中的表達提示該蛋白參與皰病發(fā)病，介導IL-6、TNF-α啟動異常，參與IL-8、IL-17轉錄，并與大皰性類天皰瘡病的嚴重度相關。STAT3在皰疹樣皮炎皮損中的表達明顯高于大皰性類天皰瘡皮損，這與IL-8在皰疹樣皮炎表皮下水皰形成中的重要作用有關。STAT4和STAT6被細胞因子激活，參與Th1/Th2免疫應答機制來實現STAT在皰病中的作用，IL及Th細胞在募集中性粒細胞和嗜酸粒細胞中發(fā)揮作用，與皰病患者抗原相互作用導致水皰發(fā)生，其中嗜酸粒細胞趨化因子吸引嗜酸粒細胞并黏附到基膜上，釋放溶酶體酶和細胞毒素劑，導致基底細胞膜半橋粒及錨絲等斷裂及消失，真表皮分離，形成水皰和瘙癢。

7 STAT與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一組病因不明確，與免疫紊亂相關，累及多系統(tǒng)的自身免疫性結締組織疾病，多見于育齡期婦女，常伴有多臟器受損[17]。STAT1在T和B細胞中過度表達，是IFN發(fā)揮作用的傳導因子，IFN在SLE發(fā)病中發(fā)揮作用，與SLE疾病活動度顯著相關。在SLE患者中發(fā)現其外周血中STAT3高表達，抑制STAT3信號通路可降低T細胞遷移，緩解SLE嚴重性。狼瘡性腎炎是SLE致死的重要因素之一[18]，Th細胞通過分泌各種細胞因子和激活樹突狀細胞和B細胞，促進自身抗體形成和組織炎性反應。Th17細胞通過募集中性粒細胞和單核細胞，刺激多種細胞生成，增強B細胞功能，參與SLE發(fā)病，選擇性抑制Th17細胞分化，減緩狼瘡性腎炎病程，而對于Th17細胞產生的關鍵細胞因子IL-17A來說，血清IL-17A水平升高，與SLE患者的疾病活動有相關性。IL-6/STAT3通路在Th17細胞分化的細胞內信號傳導中起著核心作用，誘導IL-17表達和Th17細胞分化。STAT3在SLE患者T細胞中過度表達和激活[19]，促進促炎效應細胞因子的表達，包括IL-17A，參與IL-10誘導[20]，抑制STAT3信號傳導可作為未來治療SLE尤其是狼瘡性腎炎的靶點[21]。同時IL-2/STAT5途徑負反饋調控Th17細胞的分化。有多種細胞來源的IL-10在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中影響自身抗體的產生及組織損傷，啟動STAT3、STAT5募集，STAT3和STAT5反式激活IL-10啟動子，降低促炎細胞因子的表達，從而抑制效應因子表達。

8 問題與展望

隨著對STAT家族的深入研究，發(fā)現STAT家族在皮膚病免疫調控和免疫反應中起到關鍵作用，是細胞中多種信號傳導的樞紐，共同構建復雜的細胞信號網，參與皮膚病發(fā)生發(fā)展。進一步探究STAT與皮膚病之間的關系，對于臨床治療皮膚疾病提供新的思路與方向。目前對STAT的上游通路JAK已研究比較深入并有藥物進入臨床，但是對于更為核心、受到多種因素調控、作用于更復雜信號因子發(fā)揮作用的STAT調控部分，還需進一步研究。深入研究STAT家族如采取基因干擾小鼠等，有助于發(fā)現皮膚病潛在治療靶點，為基因治療、克服原有藥物耐藥及不良反應問題和新藥物開發(fā)開辟新途徑，為皮膚病提供更多精準治療、更安全有效用藥[22]。