纖連蛋白(FN)霧化吸入治療COVID-19的臨床效果觀察

劉旭之，武立剛，張世陽，趙煒明，王 斌，王皓晴

(1.齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院，黑龍江 齊齊哈爾 161000；2.齊齊哈爾醫學院附屬第二醫院，黑龍江 齊齊哈爾 161000；3.鄭州弗博瑞生物技術有限公司，河南 鄭州 450001；4.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150000；5.上海纖連生物技術有限公司，上海 200120)

2019年底，新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-19，以下簡稱新冠肺炎)疫情突發并很快席卷全球。疫情不僅給人們的工作與生活帶來影響，還給人們的生命安全帶來極大威脅。對于新冠肺炎的治療與預防，除了已經上市的新冠疫苗外，還有文獻表明清肺排毒湯[1]等可治療新冠肺炎。基于纖連蛋白(fibronectin，FN)是一種廣泛存在于血液、體液及各種組織中的高分子糖蛋白，廣泛參與細胞遷移、黏附、增殖、止血及組織修復等過程，調動單核吞噬細胞系統清除損傷組織處有害物質，具有生長因子作用[2]。本研究觀察了纖連蛋白對新冠肺炎患者的臨床治療效果。

1 對象及方法

1.1 對象

本次臨床觀察于2020年2月10日至3月10日在武漢華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院西院神經科病房由黑龍江省第二批援鄂醫療隊(齊齊哈爾醫學院附屬第二醫院)進行，觀察對象為48例該病區收治的新冠肺炎患者。年齡16～76歲，男性29例，女性19例。按照新冠肺炎診療指南第七版標準分類，48例患者中，輕癥患者30例(62.5%)，重癥患者18例(37.5%)。患者基礎疾病情況：高血壓8例，糖尿病6例，腦血管疾病3例，冠心病4例，慢阻肺4例，其余患者無基礎疾病。

1.2 方法

1.2.1 臨床表現:48例患者的新冠病毒核酸檢測均為陽性，病情相對穩定，并處于疾病的恢復期。患者胸部CT顯示雙肺散在磨玻璃影(以胸膜下病灶為主)。

1.2.2 治療方法:對48例患者分別給予纖連蛋白皮膚抑菌液(fibronectin skin antibacterial liquid)(鄭州弗博瑞生物技術有限公司生產，批準文號：印度生物新藥IMP/FF/NZ/068/2019，生產批號：FN201909，FN濃度為0.5 mg/mL)治療。治療方式為行氧氣霧化，療程為7～14 d。每日給予兩次霧化，霧化給藥時長為10～15 min，每次時長不超過20 min。纖連蛋白皮膚抑菌液霧化配比方案為每支纖連蛋白皮膚抑菌液(10 mL/支)用100 mL 0.9%氯化鈉溶液稀釋，每次霧化液約15 mL。首次霧化給藥時間為5 min，隨時觀察患者反應，若出現不良反應須立即停止霧化給藥。

1.2.3 觀察指標:纖連蛋白皮膚抑菌液霧化吸入治療新冠肺炎患者療效的結果判定主要以胸部CT影像病灶面積吸收為觀察指標。依據患者胸部CT病灶影像吸收面積，將患者受藥后的有效性分為4類：A類：病灶CT影像吸收面積>50%；B類：病灶CT影像吸收面積25%～50%；C類：病灶CT影像吸收面積<25%；D類：病灶CT影像吸收面積無變化。發生不良反應退出觀察列為E類。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 纖連蛋白霧化吸入治療新冠肺炎患者臨床癥狀觀察

纖連蛋白皮膚抑菌液霧化吸入治療新冠肺炎患者臨床癥狀表現為：呼吸困難減輕、咳嗽減輕、咳痰減輕、肺部滲出液減少、排痰順暢、肺部CT影像病灶減少。

2.2 纖連蛋白霧化吸入治療新冠肺炎患者不良反應

纖連蛋白皮膚抑菌液霧化吸入治療新冠肺炎患者臨床觀察中，有4例自訴霧化吸入后呼吸困難加重，停止霧化吸入20 min后癥狀緩解。此4例患者停止霧化吸入治療，退出觀察。其他44例患者無明顯不良反應。

2.3 纖連蛋白霧化吸入治療新冠肺炎患者有效性

病灶CT影像吸收面積>50%者22例，占總人數45.83%；病灶CT影像吸收面積25%～50%者8例，占總人數16.67%；病灶CT影像吸收面積<25%者6例，占總人數12.50%；病灶CT影像吸收面積無變化者8例，占總人數16.67%。由于發生不良反應退出觀察者為4例，占總人數8.33%。

3 討論

新冠肺炎是新冠病毒與機體免疫系統相互作用的結果[3]，因此通過調節免疫反應來治療與預防新冠肺炎成為人們關注的重點。有研究發現纖連蛋白具有免疫調節作用，FN片段促進人單核細胞產生TNF-a，并對巨噬細胞具有趨化作用[4-5]，還可促進抗CD3抗體誘導的人T淋巴細胞增殖[6]。這些研究提示FN可能通過提供T細胞活化的協同刺激信號，調控T細胞的功能。

新冠肺炎患者肺部纖維化是阻礙患者痊愈的重要障礙。纖維化反應是由異常激活的肺泡上皮細胞驅動的，這些細胞產生介質，通過駐留的間充質細胞增殖，吸引循環中的纖維細胞以及刺激上皮向間充質轉化，誘導成纖維細胞和成肌纖維細胞灶的形成。成纖維細胞和成肌纖維細胞灶分泌過量的細胞外基質，主要是膠原蛋白，導致瘢痕形成和肺結構破壞。纖連蛋白是人體中重要的細胞外介質，其通過影響成纖維細胞的功能，包括它們的合成、分布、重建和與細胞外介質的相互作用而調節這些細胞的活動，限制成纖維細胞過度分泌膠原蛋白。另外，纖連蛋白也參與了膠原蛋白酶的表達過程，對降解過量膠原蛋白發揮一定作用。

損傷肺部組織再生修復是新冠肺炎患者痊愈的重要保障，而細胞增生又是組織再生的關鍵環節。纖連蛋白是細胞增生、組織再生修復的關鍵因素之一。研究證實[7]，纖連蛋白可以直接刺激成纖維細胞、內皮細胞的增生，FN和細胞表面FN受體的表達是肉芽組織重要的“限速步驟”，從而引導或促進損傷組織有序性的再生，避免瘢痕增生。FN還可吸收外周血中的單核細胞移行運動到損傷組織，成為活躍的巨噬細胞并釋放更多的血管生長因子，保證毛細血管不斷生長延伸，為患者損傷肺部組織的愈合提供充分保證。

本研究通過對48例新冠肺炎患者霧化吸入纖連蛋白皮膚抑菌液的治療效果進行觀察，發現FN可以促進患者肺部滲出病灶吸收；改善呼吸困難、咳嗽、咳痰等癥狀，并促使排痰順暢；阻止肺部纖維化；減少治療周期、縮短住院時間；不良反應小，安全性高，臨床效果明顯。然而由于時間、研究環境及技術手段等因素的限制，導致本研究的觀察患者數量、觀察檢測手段與項目以及觀察指標分析等都較少，若有可能有待大樣本的深入研究和驗證。