促紅細胞生成素在早產兒貧血中的應用

金許芳,賴彬彬,唐寶佳,葉作東

(寧德師范學院附屬寧德市醫院,福建 寧德 352100)

貧血是早產兒常見疾病,主要表現出Hb降低,出生后Hb下降程度和體重、胎齡關系密切。有研究指出,貧血程度和葉酸、維生素B12以及維生素E等營養水平有密切關系,在患兒各營養指標缺乏時,貧血程度可能會加重,造成惡性貧血的發病。若貧血沒有及時糾正,還會引發骨骼系統異常發育、免疫力降低,嚴重影響患兒預后。臨床上主要通過鐵劑、輸血等治療,但輸血治療存在溶血反應、病毒感染等風險。有研究提出,早產兒發生貧血是由于EPO分泌不足,在鐵劑充足條件下EPO能夠對紅細胞生成起到刺激作用。近年來臨床上選擇EPO進行治療,但用藥時間和效果尚無統一標準,對其臨床應用的安全性存在一定爭議。有研究指出,早產兒貧血癥狀可持續6周左右,骨髓紅系干細胞分化產生Ret需要5d時間,Ret明顯增加需要7d左右,Hct、Hb以及紅細胞計數等升高也需要7d左右,因此應用EPO治療至少需要3周以上才能觀察到明顯療效。為研究EPO的臨床應用效果,本文于本院2019年6月-2020年12月的患兒中,隨機選取56例分析：

1 資料與方法

1.1 一般資料

以本院2019年6月-2020年12月貧血早產患兒中隨機抽取56例,按隨機數字法分為2組,對照組28例,男/女=15/13,胎齡(31.52±2.43)周,平均體質量(1.62±0.18)kg。觀察組28例,男/女=14/14,胎齡(31.47±2.49)周,平均體質量(1.67±0.17)kg。兩組患兒具有可比性(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

納入標準：(1)所有患兒胎齡≤35周,體質量≤2kg。(2)均滿足貧血診斷標準,出生后2周內Hb≤140g/L。(3)患兒家屬對本研究知情,無藥物過敏史。

排除標準：(1)有溶血病、先天性疾病的患兒。(2)對藥物過敏的患兒。(3)中途退出的患兒。

1.3 方法

兩組均給予營養支持治療,保暖護理,保證患兒生命體征穩定。觀察組于患兒出生2周后給予EPO750U/kg(國藥準字S20010041,生產廠家：深圳賽保爾生物藥業有限公司,3000IU/支),1次/3d,2次/周。用藥1周后開始給予鐵劑二維亞鐵散2mg/(kg·d)(國藥準字H43021854,生產單位：湖南方盛制藥股份有限公司),每周增加2mg至6mg保持,至出生后5周。

對照組于患兒出生后3周開始給藥,給藥方法和對照組一致。兩周均持續用藥5周。

1.4 觀察指標

(1)取患兒靜脈血2mL,使用全自動血液分析儀進行測試,測定血紅細胞(Hb)、網織紅細胞計數(Ret)、血細胞比容(HCT)。

(2)取患兒動脈血2mL,經過離心處理后,使用化學發光檢測法測定鐵蛋白(SF)、維生素B12、葉酸。

(3)統計兩組不良反應情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患兒貧血指標對比

觀察組Hb、HCT、Ret明顯高于對照組。2組對比,差異顯著(P<0.05),詳見表1。

表1 兩組患兒貧血指標對比

2.2 兩組患兒造血功能對比

觀察組患兒SF(218.94±56.38)ng/mL明顯較對照組高,B12(292.64±71.35)ng/L低于對照組。2組對比,差異顯著(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組患兒造血功能對比

2.3 兩組不良反應對比

本組治療期間,兩組均未發生不良反應,具有較高安全性。

3 討論

3.1 貧血病因分析

貧血是早產兒高發并發癥,有資料指出,93.2%早產兒會在出生后2周發生貧血[1]。且有研究指出,胎齡不足34周,體重不足1500g的患兒可能會在2周內發生貧血。其原因在于：(1)早產兒由于發育不佳,紅細胞的壽命較短。(2)分泌EPO數量減少,難以促進紅細胞成熟。(3)由于生長速度較快,血容量快速擴張,出現血液稀釋的問題。(4)營養不足。在上述原因中,EPO分泌不足是較為關鍵的原因。EPO通過作用于紅系祖細胞,作用于特異性受體,促進紅系祖細胞分化為成熟紅細胞[2]。EPO刺激紅細胞的作用機制為：(1)促進有絲分裂,通過促進紅系祖細胞加速增殖分化,達到治療的作用。(2)活化紅系基因,誘導祖細胞的分化增殖。(3)降低紅細胞集落DNA的降解速度,抑制紅細胞集落凋亡,促進網織紅細胞快速釋放,讓紅細胞膜功能得到提高。在胚胎早期由肝臟生成EPO,發育至孕晚期向腎臟過渡[3],直至新生兒出生幾周后才會完全過渡至腎臟。由于早產兒腎臟發育不全,出生后幾周才能實現腎臟分泌EPO。因此早產兒分泌EPO不足,極容易出現貧血癥狀,對早產兒成長發育產生負面影響。

3.2 早產兒貧血臨床治療

在臨床治療上,主要給予患兒鐵劑治療,鐵作為生成紅細胞必不可少的物質,給予鐵劑治療有利于促進紅細胞生成和成熟。通過鐵劑治療能夠補充SF,從而減少鐵的消耗,改善貧血指標。但鐵劑治療效果有限,可以提高SF水平,但藥效緩慢,患兒處于長時間貧血狀態,不利于其身體發育。人體EPO主要由腎臟合成,結合造血干細胞,促進紅細胞系統分化成熟,從而維持人體血紅蛋白和紅細胞計數正常。有研究指出,EPO水平和血紅蛋白存在負相關關系,和組織缺氧水平成正相關[4]。早產兒發生貧血主要是由于EPO不足,因此通過外源性EPO的應用,彌補早產兒分泌EPO不足的問題,促進紅系足祖細胞分化和增殖。EPO是一種內源性糖蛋白激素,能夠促進骨髓紅細胞系統造血生長因子發揮作用,臨床治療要給予外源性EPO促進細胞分化和增殖,促進紅細胞成熟。EPO的合成和釋放受到多種因素控制和調節,前提紅細胞分布的二聚體可以充分和EPO結合,發揮出造血功能,達到良好的治療貧血效果。近年來EPO在臨床上得到廣泛應用,但對于早產兒貧血的治療尚未形成統一治療方案。目前國外很多醫療指南指出,在早產兒出生3～6周期間給予EPO治療[5]。但EPO治療作用較緩,一般在治療2～3周后才會開始產生作用。因此部分學者提出提前用藥,但過早用藥可能造成HCT升高,引發心血管疾病。

因此本文對照組于出生后2周開始用EPO,觀察組于出生后3周開始用EPO,對比兩組出生后的各項指標變化和治療情況。Ret是指晚幼紅細胞在脫核之后發展至完全成熟期間的過渡細胞,其水平可以代表人體骨髓造血的功能[6],因此在治療期間通過觀察Ret水平可以了解臨床療效。傳統輸血治療會對紅細胞生成產生抑制效果,并大幅減少Ret的水平。而應用EPO治療可作用于紅系祖細胞,促進祖細胞分化以及增殖,提高Ret水平。HCT和Hb也是觀察貧血治療療效的主要指標。經過本文對兩組Hb、HCT以及Ret水平的調查,觀察組Hb(125.12±8.54)g/L,HCT(41.58±5.23)%,Ret(3.29±0.35)%,均高于對照組各指標。劉英光[7]在研究中指出,聯合應用EPO治療貧血早產兒后Hb(120.59±13.67)g/L,Ret(1.97±0.52)%,顯著高于對照組,兩組差異顯著(P<0.05),和本文研究結論一致。因此本文結果可見早期應用EPO治療有利于改善貧血程度,提高Hb水平,治療效果較晚期應用EPO好。早期用藥有效提高HCT水平,但并未出現超過正常范圍48%～68%的情況,具有較高安全性。EPO可作用于紅系祖細胞,促進其增殖分化,并提高骨髓造血功能,有利于促進紅細胞的成熟,增加Ret,改善貧血程度[8]。對患兒早期治療,EPO起作用時間較長,在用藥后2周才能起效,更有利于快速減輕貧血程度。

葉酸、B12是合成Hb的重要原料,也有研究指出給予貧血早產兒葉酸和B12有利于提高造血功能[9]。SF是人體儲存鐵元素的主要形式,常通過SF水平評估人體是否缺鐵或負荷過量。SF水平越高,患兒貧血程度越低,可通過觀察SF水平的變化評估療效。本研究顯示,觀察組患兒SF(218.94±56.38)ng/mL明顯較對照組高,B12(292.64±71.35)ng/L低于對照組。2組對比,差異顯著(P<0.05)。兩組患兒葉酸水平無統計學意義(P>0.05)。早期給予EPO有利于提高SF和B12的水平。由于早期給予EPO后,發揮藥效合成Hb消耗造血物質,造成B12水平的降低,SF水平升高。及早給藥治療更有利于促進患兒生長發育,減少輸血治療,規避輸血風險。有研究指出,EPO治療貧血早產兒,可能誘發血壓升高、血小板升高和中性粒細胞減少等不良反應[10]。但本組治療期間,兩組均未發生不良反應,具有較高安全性,兩組無統計學意義(P>0.05)。可見本組研究給予EPO劑量安全,具有較高臨床意義。因此在臨床上,可同時給予葉酸和維生素B12,早期應用EPO治療,有利于促進Hb合成,改善貧血程度。

根據相關研究,EPO治療早產兒貧血可能出現血小板升高、中性粒細胞減少以及血壓升高等不良反應。國外也有研究指出,EPO治療可能增加患兒皮膚血管瘤的風險。但在本文研究中并未出現不良反應,各項指標正常。可見本文選擇的治療方案具有較高安全性保障。EPO治療早產兒貧血具有顯著優勢,有效改善患兒的貧血癥狀,更有利于患兒早日恢復健康,促進患兒生長發育。經過EPO在臨床上的應用,可以有效減少輸血治療的例數,從而降低輸血治療存在的不良反應風險,更有利于保護患兒安全,提高臨床安全性。但EPO治療期間還需要密切監護早產兒的各項指標,動態化觀察各項癥狀和體征,一旦出現異常情況及時介入,最大程度上保障早產兒的安全。未來還需要擴大樣本,進一步精細化研究應用EPO的最佳時間。

綜上所述,對早產貧血患兒給予早期應用EPO治療可有效恢復患兒造血功能,并改善貧血情況,有利于促進患兒早日出院。