新型異噁唑拼接三氟甲基螺環吡咯氧化吲哚類化合物的合成

同 學, 韓曉雪，熊 婭, 劉雄利, 劉祥偉*

(1. 西南交通大學 生命科學與工程學院，四川 成都 610031；2. 貴州大學 西南藥食兩用資源開發利用技術國家地方聯合工程研究中心，貴州 貴陽 550025)

為了尋找新的具有重要藥理作用的藥物，現代藥物研究迫切需要拼接不同的生物活性相關骨架來構建新的雜化分子[1-5]。由于氟原子半徑小，電負性高，在生物活性分子中引入三氟甲基可以提高藥物受體的結合親和力。因此，開發新的策略將CF3基團引入到醫學重要分子中[6-10]是醫學化學的一個重要課題。異噁唑基團普遍存在于天然產物和藥物分子中[11-14]，如Muscimol, Cloxacillin, Isoxicam和Leflunomide等，吸引了化學工作者及制藥領域團隊的廣泛關注；吡咯酮螺環氧化吲哚也廣泛存在天然產物和合成生物活性分子中[15-17]， 例如Satavaptan, Pteropodine和Alstonisine。因此，將CF3和異噁唑基團拼接到吡咯酮螺環氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的新型異噁唑拼接三氟甲基螺環吡咯氧化吲哚類化合物，可以為后續生物活性篩選提供物質基礎，在新藥創制領域具有重要的潛在價值。

Scheme 1

以靛紅衍生的三氟甲基亞胺與硝基異噁唑苯乙烯為原料，在有機堿DABCO催化作用下，發生[3+2]環加成反應，獲得合成了15個新穎的異噁唑拼接三氟甲基螺環吡咯氧化吲哚類化合物3a～3o，產率71%～90%，dr值>20/1, 其結構經1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，化合物3f的相對構型通過單晶進一步進行了確定。該類化合物含有連續4個立體中心，包括一個螺環季碳中心，可以為后續生物活性評價提供物質基礎。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數字熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標); MicroTMQ-TOF型高分辨質譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 化合物 3a～3o的合成(以3a為例)

在反應管中依次加入靛紅衍生的三氟甲基亞胺1a72.6 mg(0.30 mmol)，催化劑DABCO 2.3 mg(20 mol %， 0. 02 mmol)，硝基異噁唑苯乙烯2a46.0 mg(0.20 mmol) 和1.0 mL二氯甲烷，在室溫中攪拌反應3 d(TLC檢測)。產物經硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=5/1]純化得化合物3a77.4 mg。

用類似的方法合成3b～3o。

3a: 白色固體，產率82%, m.p.159.9～161.4 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.19(s, 3H), 2.67(brs, 1H), 3.14(s, 3H), 4.39～4.44(m, 1H), 4.67～4.72(m, 1H), 4.78(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.64(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.84～6.87(m, 1H), 7.01(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.12～7.16(m, 1H), 7.19～7.23(m, 1H), 7.26～7.30(m, 2H), 7.47(d,J=7.2 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 28.7, 46.4, 53.8, 63.7(q,JC,F=30.5 Hz), 68.3, 107.4, 122.0, 123.0(q,JC,F=270.1 Hz), 123.7, 126.5, 127.2, 128.2, 129.2, 135.4, 142.3, 154.7, 168.9, 177.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H19N4O4F3Na{[M+Na]+}495.1251, found 495.1256。

3b: 白色固體,產率88%, m.p.173.2～174.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.19(s, 3H), 2.69(brs, 1H), 3.12(s, 3H), 4.37～4.42(m, 1H), 4.63～4.69(m, 1H), 4.71(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.63(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.82～6.85(m, 1H), 6.94-6.98(m, 3H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.43～7.46(m, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 45.6, 53.8, 63.5(q,JC,F=30.5 Hz), 68.3, 107.4, 115.2(d,JC,F=22.2 Hz), 122.0, 123.5(q,JC,F=270.2 Hz), 126.3, 128.8(d,JC,F=8.1 Hz), 129.2, 142.3, 154.8, 161.7(d,JC,F=246.0 Hz), 168.8, 177.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H18N4O4F4Na{[M+Na]+} 513.1156, found 513.1157。

3c: 白色固體,產率80%, m.p.191.2～192.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.21(s, 3H), 2.65(brs, 1H), 3.14(s, 3H), 4.36～4.41(m, 1H), 4.64～4.67(m, 1H), 4.69(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.65(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.83～6.87(m, 1H), 6.96(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.13～7.17(m, 1H), 7.25(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 28.7, 45.7, 53.7, 63.5(q,JC,F=30.4 Hz), 68.3, 107.5, 122.1, 123.5(q,JC,F=270.4 Hz), 126.2, 128.4, 128.6, 129.3, 133.2, 134.0, 142.3, 154.8, 168.7, 177.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H18N4O4F3ClNa{[M+Na]+}529.0861, found 529.0863。

3d: 白色固體,產率82%, m.p.206.8～208.3 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.20(s, 3H), 2.67(brs, 1H), 3.13(s, 3H), 4.34～4.39(m, 1H), 4.66～4.67(m, 1H), 4.70(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.65(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.83～6.86(m, 1H), 6.96(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.12～7.19(m, 1H), 7.34～7.42(m, 4H);13C NMRδ: 10.2, 25.5, 28.7, 45.8, 53.7, 63.5(q,JC,F=30.3 Hz), 68.3, 107.5, 121.3, 122.1, 123.6, 123.8(q,JC,F=270.4 Hz), 126.2, 128.9, 129.3, 129.7, 131.4, 134.5, 142.3, 154.8, 168.6, 177.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C23H18N4O4F3BrNa{[M+Na]+}573.0356, found 573.0354。

3e: 白色固體,產率83%, m.p.187.2～188.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.18(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.39(s, 3H), 4.58～4.61(m, 1H), 4.70～4.75(m, 1H), 4.81(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.63(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82～6.88(m, 2H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.55(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.2, 18.2, 19.9, 25.5, 54.1, 64.6(q,JC,F=30.2 Hz), 68.3, 107.4, 122.0, 123.5(q,JC,F=270.5 Hz), 123.6, 126.6, 126.9, 129.1, 130.6, 130.7, 135.9, 136.5, 142.3, 154.7, 169.3, 178.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H23N4O4F3Na{[M+Na]+}523.1564, found 523.1561。

3f: 白色固體,產率77%, m.p.193.9～195.3 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.14(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.68(brs, 1H), 3.10(s, 3H), 4.37～4.43(m, 1H), 4.67～4.72(m, 1H), 4.76(d,J=11.2 Hz, 1H), 6.51(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.91(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.18～7.21(m, 1H), 7.25～7.29(m, 2H), 7.46(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 19.8, 25.5, 28.7, 46.3, 53.8, 63.7(q,JC,F=30.3 Hz), 68.5, 107.1, 122.6, 123.4(q,JC,F=270.3 Hz), 124.3, 125.4, 126.5, 127.2, 128.1, 129.3, 129.7, 131.7, 135.4, 139.9, 154.6, 169.0, 177.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H21N4O4F3Na{[M+Na]+}509.1407, found 509.1411。

3g: 白色固體,產率76%, m.p.217.2～218.7 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.14(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.65(brs, 1H), 3.11(s, 3H), 4.34～4.39(m, 1H), 4.65～4.66(m, 1H), 4.70(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.52(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.93(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.35～7.42(m, 4H);13C NMRδ: 10.2, 19.8, 25.5, 45.7, 53.6, 63.5(q,JC,F=30.2 Hz), 68.4, 107.2, 121.3, 123.3(q,JC,F=270.2 Hz), 124.3, 126.2, 128.9, 129.5, 131.4, 131.8, 134.6, 139.9, 154.7, 168.8, 177.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3BrNa{[M+Na]+}587.0512, found 587.0515。

3h: 白色固體,產率87%, m.p.186.7～188.2 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.12(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.69(brs, 1H), 3.09(s, 3H), 4.35～4.40(m, 1H), 4.64～4.68(m, 1H), 4.70(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.51(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.91(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.23(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.1, 19.8, 25.5, 45.7, 53.7, 63.5(q,JC,F=30.4 Hz), 68.4, 107.2, 122.5, 123.5(q,JC,F=270.5 Hz), 124.3, 125.3, 126.2, 128.4, 128.6, 129.4, 129.7, 131.8, 134.1, 139.9, 154.7, 168.8, 177.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3ClNa{[M+Na]+}543.1017, found 543.1013。

3i: 白色固體,產率75%, m.p.181.3～182.8 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 1.18～1.23(m, 3H), 2.20(s, 3H), 2.68(brs, 1H), 3.57～3.64(m, 1H), 3.69～3.78(m, 1H), 4.39～4.44(m, 1H), 4.65～4.72(m, 1H), 4.81(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.65(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.82～6.86(m, 1H), 7.01(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.10～7.15(m, 1H), 7.18～7.22(m, 1H), 7.26～7.29(m, 2H), 7.46(d,J=7.6 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.3, 11.1, 34.2, 46.5, 53.6, 63.6(q,JC,F=30.4 Hz), 68.4, 107.5, 121.8, 122.6, 123.5(q,JC,F=270.3 Hz), 123.9, 125.4, 126.8, 127.2, 128.2, 129.1, 129.7, 135.4, 141.4, 154.7, 168.9, 177.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H21N4O4F3Na{[M+Na]+}509.1407, found 509.1407。

3j: 白色固體,產率73%, m.p.143.5～144.8 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 1.18～1.24(m, 3H), 2.22(s, 3H), 3.58～3.63(m, 1H), 3.72～3.77(m, 1H), 4.37～4.43(m, 1H), 4.63～4.69(m, 1H), 4.74(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.67(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82～6.86(m, 1H), 6.95～6.99(m, 3H), 7.12～7.16(m, 1H), 7.43～7.47(m, 2H);13C NMRδ: 10.3, 11.2, 34.2, 45.7, 53.5, 63.6(q,JC,F=30.5 Hz), 68.3, 107.6, 115.2(d,JC,F=22.1 Hz), 121.9, 123.5(q,JC,F=270.5 Hz), 123.9, 126.5, 128.8, 128.9, 129.2, 141.5, 154.8, 161.4(d,JC,F=246.3 Hz), 168.9, 177.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F4Na{[M+Na]+}527.1313, found 527.1316。

3k: 白色固體,產率90%, m.p.127.7～129.2 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 1.18～1.23(m, 3H), 2.21(s, 3H), 2.68(brs, 1H), 3.56～3.62(m, 1H), 3.71～3.76(m, 1H), 4.36～4.41(m, 1H), 4.64～4.68(m, 1H), 4.73(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.66(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.81～6.85(m, 1H), 6.97(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.24(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.2, 11.1, 34.2, 45.9, 53.5, 63.5(q,JC,F=30.4 Hz), 68.3, 107.6, 121.9, 123.3(q,JC,F=270.4 Hz), 123.9, 126.5, 128.4, 128.6, 129.2, 133.2, 134.0, 141.5, 154.8, 168.7, 177.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3ClNa{[M+Na]+}543.1017, found 543.1021。

3l: 白色固體,產率77%, m.p.173.4～174.9 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.18(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.39(s, 3H), 3.13(s, 3H), 4.58～4.61(m, 1H), 4.70～4.75(m, 1H), 4.81(d,J=10.8 Hz, 1H), 6.63(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.82～6.88(m, 2H), 7.00(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.55(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.2, 18.2, 19.9, 25.5, 54.1, 64.6(q,JC,F=30.0 Hz), 68.3, 107.4, 122.0, 123.4(q,JC,F=270.3 Hz), 123.6, 126.6, 126.9, 129.1, 130.6, 130.7, 135.9, 136.5, 142.3, 154.7, 169.3, 178.0; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C24H20N4O4F3BrNa{[M+Na]+}587.0512, found 587.0515。

3m: 白色固體,產率84%, m.p.80.4～81.9 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.09(s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.58(brs, 1H), 4.39～4.45(m, 1H), 4.67～4.74(m, 1H), 4.86(d,J=10.8 Hz, 1H), 4.89(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.24(d,J=16.0 Hz, 1H), 6.72～6.80(m, 2H), 6.90(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.08(d,J=7.6 Hz, 2H), 7.15～7.27(m, 6H), 7.46(d,J=7.2 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.3, 17.6, 44.6, 46.7, 53.9, 63.6(q,JC,F=30.3 Hz), 67.8, 119.2, 121.8, 122.2, 123.7(q,JC,F=270.4 Hz), 124.7, 126.4, 127.2, 127.3, 127.9, 128.2, 129.9, 133.1, 135.4, 136.1, 139.7, 154.7, 169.0, 179.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H22N4O4F3ClNa{[M+Na]+}605.1174, found 605.1176。

3n: 白色固體,產率71%, m.p.208.6～209.1 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.10(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.73(brs, 1H), 4.37～4.42(m, 1H), 4.66～4.70(m, 1H), 4.79(d,J=10.4 Hz, 1H), 4.90(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.24(d,J=16.0 Hz, 1H), 6.72～6.76(m, 1H), 6.80(d,J=7.6 Hz, 1H), 6.87(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.10(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.16～7.27(m, 5H), 7.41(d,J=8.4 Hz, 2H);13C NMRδ: 10.3, 17.6, 44.7, 46.1, 53.8, 63.5, 67.7, 119.3, 121.8, 122.2, 124.6, 126.4, 127.0, 128.0, 128.4, 128.6, 129.9, 133.2, 134.0, 136.0, 139.7, 154.8, 168.8, 179.2; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C29H21N4O4F3Cl2Na{[M+Na]+}639.07802, found 639.0784。

3o: 白色固體,產率76%, m.p.88.7～90.2 ℃, >20/1dr;1H NMRδ: 2.10(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.38(s, 3H), 4.59～4.64(m, 1H), 4.72～4.77(m, 1H), 4.89～4.93(m, 2H), 5.28(d,J=16.0 Hz, 1H), 6.74～6.82(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.91(d,J=7.2 Hz, 1H), 7.00(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.10(d,J=7.2 Hz, 2H), 7.18～7.21(m, 1H), 7.24～7.28(m, 2H), 7.57(d,J=8.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 10.3, 17.6, 18.3, 19.9, 44.7, 54.2, 64.6(q,JC,F=30.2 Hz), 67.7, 119.2, 121.8, 122.2, 123.7(q,JC,F=270.4 Hz), 124.7, 126.4, 126.9, 127.4, 127.9, 130.5, 130.8, 133.0, 135.9, 136.1, 136.5, 139.7, 154.8, 169.4, 179.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N4O4F3ClNa{[M+Na]+}633.1487, found 633.1491。

2 結果與討論

2. 1 合成

在該[3+2]環加成反應中, 對催化劑和反應溶劑進行了篩選， 發現強堿性DBU催化有少量的副產物出現, 產率都降低。碳酸鉀催化溶解性不好，產率最低。當DABCO做堿，二氯甲烷作溶劑，效果最好, 反應3 d， TLC檢測能反應完全，產率達到82%，dr值>20/1。

對底物通過擴展，該反應活性較高，TLC檢測3 d基本能反應完全, 目標化合物3產率為產率71%～90%，dr值>20/1。

表1 反應條件的優化

2.2 化合物3f的單晶

在無水乙醇溶劑中對化合物3f進行了單晶培養，分析確證白色晶體3f(CCDC: 2064193)的結構。圖1為化合物3f的單晶結構圖。由圖1可知，化合物3f屬monoclinic晶系，P21/c空間群，晶胞參數a=13.9725(9) ?，b=8.7853(5) ?，c=18.4161(11) ?，α=90°，β=102.283(6)°，γ=90°。

圖1 化合物3f的單晶結構

合成了15個新穎的異噁唑拼接三氟甲基螺環吡咯氧化吲哚類化合物3a～3o，產率71%～90%，dr值>20/1?；衔?f的相對構型通過單晶進行了確定。該類化合物含連續4個立體中心，其中 一個螺環季碳中心，可以為后續生物活性篩選提供化合物源。