劉芃昊,王月坤,連 欣,何家琳,梁乃新,李永強,斯曉燕,王漢萍,張 力,有 慧,程 欣,張曉波,趙大春,馬文斌,王 裕
中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1神經外科 2放療科 3胸外科 4泌尿外科 5呼吸與危重癥醫學科 6放射科 7核醫學科 8病理科
患者男性,56歲,主訴“間斷頭痛半年,發現左頂葉側腦室后角占位1月余”。
2016年,患者于外院檢查時發現右腎占位,最大徑約3 cm,行腹腔鏡右腎根治術,術后病理回報腎透明細胞癌(clear cell renal cell carcinoma,CCRCC)Ⅲ級,侵犯被膜,區域壞死,腎門血管及輸尿管殘端未見癌灶。術后患者恢復良好,規律隨診復查。2018年6月,患者出現無明顯誘因的頭痛,未經特殊診治,癥狀逐漸加重,伴隨定向力障礙、右側軀體及額面部感覺異常,右側軀體輕度運動障礙。2018年12月,行顱腦MRI檢查發現左頂葉側腦室后角占位,大小約33 mm×29 mm×27 mm,周圍可見大片組織水腫。進一步行正電子發射斷層顯像/計算機體層成像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)檢查,顯示左頂葉側腦室占位最大標準攝取值(maximum standard uptake value,SUVmax)為17.6,提示高代謝病灶。此外,PET/CT發現右肺下葉基底段多發異常代謝增高結節,SUVmax為17.4,兩處病灶均考慮惡性可能。為行顱內占位切除術,患者于2019年1月7日收住北京協和醫院神經外科。
患者否認高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病等慢性病史,否認肝炎、結核、傷寒、瘧疾等傳染病史,否認除右腎根治術外其他重大手術、外傷及輸血史,否認藥物、食物過敏史。
患者吸煙40余年,平均每天1包;飲酒40余年,平均每天6兩。適齡婚育,育有2子,配偶及兒子均體健。否認腫瘤及其他遺傳性疾病家族史。
體溫 37.0 ℃,脈搏 95 次/min,呼吸 20次/min,血壓 112/83 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),血氧飽和度 97%。腹軟,未及明顯包塊,無壓痛、反跳痛及肌緊張,肝脾肋下未觸及;右側脅腹部可見一長約5 cm的手術橫切口瘢痕及數個小切口瘢痕;全身無水腫。心肺聽診無異常,各瓣膜區未聞及雜音及病理性心音。顱神經查體發現右側面部感覺減退、右肩聳肩無力,其余無特殊。右側上、下肢肌張力增高,肌力3級,左側上、下肢肌張力及肌力均正常。
入院后完善超聲心動圖及肺功能檢查,提示主動脈根部增寬,左心室舒張功能減低(射血分數正常),肺功能正常,雙下肢深靜脈未見明顯血栓。完善腹盆增強CT檢查,提示右腎術后改變、右肺下葉空洞伴多發結節影,肝左葉小血管瘤可能,肝多發囊腫。顱腦增強MRI+灌注成像(perfusion imaging,PWI)提示左頂葉交界區不均勻強化占位,大小約36.9 mm×30.2 mm,病灶周圍組織大片水腫(圖1A)。奧曲肽顯像+斷層融合顯像提示,左頂葉病灶生長抑素受體表達稍增高。結合患者病史,考慮CCRCC腦轉移可能性大,右肺下葉結節生長抑素受體表達輕度增高,性質待定。
2019年1月14日,患者在神經導航下行左頂葉占位切除術,過程順利。術后病理回報:左頂葉病灶考慮腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)腦轉移瘤(圖2);免疫組化結果顯示:ALK-D5F3(-),CgA(-),CDX- 2(-),Ki- 67指數(5%),Syn(-),PSA(-),PAX- 8(+),CK20(-),CK7(-),NapsinA(-),P40(-),P63(-),TTF- 1(-),ALK-D5F3(NC)(-),AE1/AE3(+)。術后患者恢復良好,生命體征平穩,顱腦MRI提示左頂葉占位切除后改變,中線略向右移(圖1B)。患者右側上、下肢肌力恢復至5級,無其他不適主訴,于2019年1月21日出院。

圖 1 患者手術前、后顱腦MRI影像學改變

圖 2 患者左頂葉占位術后病理組織形態符合腎細胞癌腦轉移瘤
2018年12月14日,患者因CCRCC合并可疑腦轉移及肺轉移,接受北京協和醫院腫瘤MDT團隊第一次會診。
患者為中年男性,存在CCRCC病史,并接受根治性手術。本次因新發頭痛就診,顱腦MRI檢查發現左頂葉側腦室后角占位。此外,發現右肺下葉多發占位,PET/CT表現為高代謝,提示病灶惡性可能較大。患者腎癌病史明確,病灶來源首先考慮CCRCC,不排除原發性肺癌的可能。該患者存在長期吸煙史,且年齡較大,屬于肺癌發病的高危人群,需針對肺部病灶完善胸部增強CT,同時建議就診介入治療科,完善經皮肺部腫物穿刺活檢,以進一步明確肺部病灶來源。
該患者以頭痛起病,顱腦MRI提示左頂葉側腦室后角可見一直徑約30 mm的病灶, 周圍可見大片長T2水腫信號。全身PET/CT顯示左頂葉病灶為高代謝狀態,SUVmax為17.6,考慮為惡性;同時右肺下葉后基底段出現多發代謝異常增高結節,最大約6 mm×14 mm,SUVmax為17.4,同樣考慮惡性可能。但為明確肺部病灶性質,仍需進一步行影像學檢查。
該患者出現多發占位,其中左頂葉側腦室后角占位引起頭痛癥狀。患者存在明確的CCRCC病史,根據影像學特點考慮顱內病灶為腎癌轉移灶的可能性較大。但由于肺部與顱內病灶同時出現,因而不除外原發性肺癌腦轉移的可能,故顱內病灶來源并不明確。根據美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南[1],建議對患者肺部病灶進行穿刺活檢,同時針對顱內病灶進行脫水、降顱壓等對癥處理。
2018年12月,患者遵照MDT討論方案,于外院行經皮肺部腫物穿刺活檢,病理提示為不典型類癌,Ki- 67指數為20%。2019年1月9日,行胸部增強CT檢查,提示右肺下葉空洞伴多發結節影,不除外惡性可能。
患者外院肺穿刺病理結果提示為不典型類癌,Ki- 67指數高,提示肺部病灶為原發性肺癌的可能性較大。由于顱內病灶來源仍不明確,且患者出現明顯的頭痛癥狀,根據NCCN指南[1- 2],考慮進行顱內病灶切除術,以達到明確診斷、緩解癥狀和根治性治療的目的。
肺神經內分泌腫瘤的發病率占原發性肺癌的25%,而肺類癌僅占2%左右[3]。不典型類癌患者的年齡較典型類癌高,多見于輕度吸煙者。肺類癌臨床表現多無癥狀,極少數患者出現類癌綜合征(如庫欣綜合征)表現,或皮膚潮紅、腹瀉、哮喘等[3];影像學表現通常為非特異性,診斷以病理學檢查為主;治療方面,肺類癌對放化療不敏感,而手術治療效果好,對于不能耐受手術的患者可采取內鏡治療及其他局部治療,目前系統治療(如生長抑素類似物、靶向治療)多處于臨床試驗階段,缺乏前瞻性研究數據[4]。雖然該患者外院病理結果回報為不典型類癌,但臨床表現仍存在疑惑。首先,從發病率來看,肺類癌的可能性較低;其次,患者無任何肺類癌的相關臨床表現,與肺類癌的一般特點不符。因此,需進一步完善奧曲肽顯像,以明確肺部占位性質。
該患者外院肺穿刺病理報告為不典型類癌。肺類癌常為分化良好的腫瘤,平均Ki- 67指數為3.7%~18.8%,以5%為界可以很好地區分肺類癌患者的預后水平[5]。本例患者Ki- 67指數較高,與肺類癌的一般病理表現不完全一致。
肺原發癌以腺癌最多見,影像學上與肺轉移癌存在部分差異,CT可表現為各種密度影,后期亦可因缺血而發展為空洞壞死。而肺類癌的CT表現通常為非特異性,最常見表現為圓形、周圍型肺結節,增強后可有強化、鈣化表現,對于細胞學或組織病理學高度懷疑為肺類癌的患者,建議行功能影像學檢查,如生長抑素受體顯像等[4]。肺轉移癌以實性轉移為主,可有分葉,密度多均勻,形成空洞較少見[6]。該患者肺穿刺活檢病理學提示為肺類癌,復查胸部CT提示肺部結節存在空洞,不符合肺轉移癌的特征,因此建議行奧曲肽顯像,完善功能影像學評估。
2019年1月,患者行奧曲肽顯像,提示顱內左上部生長抑素受體表達稍增高,進一步斷層融合顯像提示左頂葉側腦室生長抑素受體表達增高團塊影,結合病史,考慮為CCRCC腦轉移可能性大;右肺下葉基底段結節、團塊影生長抑素受體表達輕度增高,性質待定。2019年1月14日,患者于我院行神經導航下左頂葉占位切除術,術后病理回報為CCRCC腦轉移,免疫組化結果見“1.5診療經過”。
2019年2月15日,開展第三次MDT會診。術后1個月,患者右下肢感覺及運動障礙均明顯改善,生活可自理。復查顱腦MRI,提示術后殘腔周圍實質性水腫范圍較之前縮小,左側側腦室受壓程度明顯減輕,中線居中。術后患者顱內病灶部位殘腔及水腫恢復良好。
目前,顱內病灶術后恢復良好,建議予以舒尼替尼治療。舒尼替尼是一種多靶向酪氨酸激酶(如VEGFR- 1,VEGFR- 2,VEGFR- 3,PDGFR-α,PDGFR-β,KIT,Flt- 3等)抑制劑,具有較好的抗血管生成作用,在轉移性RCC中可作為一線用藥[7]。臨床研究中,雖然舒尼替尼對患者總生存期無顯著影響,但可顯著延長轉移性腎癌患者的無進展生存期[7]。此外,在進展期RCC患者中,舒尼替尼作為新輔助化療藥物亦具有較好的治療潛能,可縮小腫瘤原發灶,并有助于進一步手術干預[8]。
胸部CT提示,右肺下葉占位大小約38 mm×24 mm,牽拉胸膜,惡性可能大。奧曲肽顯像+斷層融合顯像提示團塊呈現高表達狀態,部分支持肺部病灶來源為類癌的可能[4],但缺乏直接的病理診斷證據。建議患者入住北京協和醫院肺癌中心,通過病理檢查進一步確認程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)的表達水平以明確免疫治療的可能性;另外,評估考慮行肺部占位切除術、射頻治療及放射治療。
2019年2月25日,患者入住北京協和醫院呼吸與危重癥醫學科肺癌中心接受進一步診治,完善相關實驗室檢查:白細胞 4.24×109/L,血小板184×109/L,血紅蛋白130 g/L,尿常規、便常規、肝腎功能均未見異常。心肌標志物檢查為陰性,鱗狀上皮細胞癌特異性抗原1.6 μg/L,其余腫瘤標志物未見異常。經皮肺穿刺獲取病理標本不足,無法進行病理診斷。住院期間予以對癥支持治療。
2019年3月1日,開展第四次MDT會診。患者PET/CT顯示肺部占位為高代謝狀態,病理提示為不典型類癌,Ki- 67指數為20%,符合手術指征,建議考慮手術切除肺部病灶,以明確病理類型,指導下一步治療。
2019年3月26日,患者收住北京協和醫院胸外科。于2019年3月28日行全麻下胸腔鏡右肺下葉切除及淋巴結清掃術,術后病理提示右肺下葉病灶為RCC肺轉移瘤(圖3),免疫組化結果顯示:PAX- 8(+),AE1/AE3(+),CD10(+),CK7(-),RCC(-),Vimentin(+),CgA(-),Ki- 67指數(10%),TTF- 1(-),Syn(-)。術后患者恢復良好,生命體征平穩,拔除胸腔閉式引流管后,復查胸部X線示肺復張良好,于2019年4月2日出院。

圖 3 患者右肺下葉病灶術后病理形態符合腎細胞癌肺轉移瘤(HE,×10)
2019年5月7日,患者復查顱腦MRI,提示顱內病灶殘腔周圍及右顳葉多發新發占位,內含出血成分,周圍腦組織大片水腫,右側側腦室受壓,中線略向左移動,考慮CCRCC腦轉移復發可能(圖4A)。
患者顱腦MRI顯示殘腔周圍及右顳葉多發占位,伴出血及大片水腫。臨床特點上,CCRCC腦轉移瘤常表現為瘤內出血及周圍大片水腫帶,該患者表現與之相符。研究表明,存在多處轉移灶的RCC患者顱內病灶無復發時間約為6個月[9],而該患者從確診腦轉移瘤至出現顱內新發轉移灶的時間剛好為6個月。從影像學表現、臨床特點及病程方面考慮患者轉移瘤復發可能性大,目前不宜行手術治療。
針對顱內新發病灶,目前不宜行手術治療,建議予以阿西替尼治療。阿西替尼是一種口服二代酪氨酸激酶抑制劑,常作為治療轉移性RCC的二線用藥[10]。一項Ⅲ期臨床研究顯示,對于經過一輪系統化治療后失敗的進展期RCC患者,分別給予阿西替尼與索拉菲尼(RCC的傳統一線用藥)治療,阿西替尼組與索拉菲尼組相比雖無延長患者總生存期的證據,但無進展生存期卻顯著提高,該研究直接推動阿西替尼在此類患者群體中的獲批使用[11]。該患者在手術及系統性治療后出現腫瘤復發,符合阿西替尼的受益人群特點,因此可考慮使用阿西替尼維持治療。
RCC腦轉移瘤具有放療抵抗的特點,尤其是全腦放療,效果遠不如其他原發部位轉移而來的腫瘤[12]。但立體定向放療相較全腦放療具有一定優勢,可有效延長患者的生存期,且全腦放療與立體定向放療聯合使用亦有協同效果[13]。針對該患者,既往未接受過全腦放療,建議行全腦與立體定向聯合放療。
患者隨后開始阿西替尼治療,5 mg/次,每天2次。2019年7月,行全腦放療,總劑量為50 Gy,分10次進行,每周3次。2019年11月4日,復查顱腦MRI,提示左頂葉及右顳葉病灶獲得顯著改善,水腫范圍明顯減小(圖4B)。

圖 4 患者阿西替尼治療及放療前、后顱腦MRI影像學改變
右腎CCRCC(Ⅲ級,侵犯被膜)
左頂葉轉移瘤
右肺下葉后基底段轉移瘤
左頂葉殘腔周圍及右顳葉轉移瘤
2019年9月,患者出現無明顯誘因的左側肩痛,未經特殊診治。2019年10月,患者出現頭痛、腹瀉及手足散在皮疹,并逐漸加重。2020年1月4日,患者復查顱腦MRI,提示右顳葉病灶稍增大,其余同前;復查PET/CT,提示左側肩胛骨和右側上臂肌肉軟組織高代謝,考慮轉移瘤可能。2020年3月,開始行信迪利單抗治療,同時配合阿西替尼對癥支持治療。2020年4月,患者已維持使用信迪利單抗1個月,癥狀略有加重,主要表現為食欲不振、體力下降、骨痛及便血,影像學未見明確進展及復發。其中便血考慮為阿西替尼相關不良反應,停藥后癥狀有所緩解,但其余癥狀無明顯改善,仍予以對癥支持治療。2020年5月,患者因腫瘤進展、全身多臟器衰竭病逝。
該患者因CCRCC起病,行根治性手術后2年內同時發現肺部及顱內占位。由于肺部病變性質不明(原發性或繼發性),進一步處理存在諸多困擾。針對該患者,北京協和醫院組織神經外科、呼吸與危重癥醫學科、泌尿外科、放療科、胸外科、腫瘤內科等多學科專家,同MDT專科護士及隨訪管理團隊組成腦轉移瘤MDT團隊,經5次會診討論,確定最佳診療方案,在衡量診斷必要性和治療并發癥的前提下有序對病灶進行處理,診治過程充分體現了MDT的個體化診療優勢,整體治療效果較好(圖5)。

圖 5 患者的整體診療過程
RCC在男性腫瘤中位居第6位,中國發病率為3.8/10萬[14]。高達17%的患者在診斷時已出現遠處轉移,其中腦轉移的發生率達12%[15]。研究顯示,腎癌腦轉移患者的中位生存期為8.4個月[9],而該患者生存期已超過18個月,相比多系統RCC腦轉移患者的歷史數據,治療效果更好。
顱內病灶診斷方面,除考慮腦轉移瘤外,還需與顱內原發性腫瘤(如膠質瘤)、腦膿腫、腦出血灶等進行鑒別。PET/CT提示左頂葉存在高代謝病灶,MRI提示病灶邊界清楚且伴大片組織水腫,結合患者既往有CCRCC病史,且同時發現肺部占位病變。因此,基于影像學檢查及病史,考慮腦轉移瘤可能性大。
治療方面,由于患者同時存在多處占位,在腫瘤來源不明的情況下冒然進行外科干預或放化療可能對患者造成較大的創傷,且治療效果亦無法保證,因此該患者的治療難點在于如何以最小的創傷換取患者的最大獲益。第一次MDT討論時,在肺部和顱內病灶性質不明的情況下,對肺部病灶進行穿刺活檢,創傷相對較小,因此診療的重心在于明確肺部病變性質,從影像學、病理學等角度明確肺部病灶來源,這對于顱內病灶性質也有一定提示意義。經皮肺穿刺病理顯示為不典型類癌,假設病理結果準確且無異質性的前提下,顱內占位來源存在3種可能:腎源性、肺源性、顱內原發性腫瘤。
第二次MDT討論則從顱內病灶入手,通過奧曲肽顯像明確類癌性質,必要時切除病灶。奧曲肽顯像+斷層融合顯像提示顱內病灶為腎癌轉移瘤的可能性大。NCCN指南指出,出現明顯癥狀的腦轉移瘤患者優先推薦手術[2],因此對顱內病灶采取積極的處理方案。術后病理提示占位為RCC來源。至此顱內病灶已明確,而肺部病灶性質顯得更加撲朔迷離,MDT團隊第三次討論時建議追查病理,由于前次肺穿刺獲取病理標本量不足,無法明確診斷,因此考慮手術切除肺部病灶。
第四次MDT討論請胸外科會診,考慮手術切除肺部病灶,術后病理證實為RCC肺轉移瘤,且免疫組化標志物與顱內病灶基本一致。關于肺部占位活檢及組織病理差異,可考慮腫瘤的異質性。既往有研究證明,肺癌組織中存在明顯的組織病理以及分子病理異質性[16],雖然目前尚未對RCC肺轉移組織的異質性進行研究,但基于腫瘤轉移的“種子-土壤理論(seed and soil hypothesis)”,即腫瘤細胞從原位組織脫離,經循環系統的篩選和運輸遷移至轉移部位并種植,轉移灶由多系腫瘤細胞發展而來,因而存在高度異質性[17- 18]。此外,病理閱片亦存在偏差的可能。Daboul等[19]報道1例曾接受腎占位切除術的患者,其病理診斷為RCC,10年后患者皮下及肺部出現轉移灶,但病理結果卻提示為轉移性類癌;再回顧該患者的病理標本,發現其存在類癌特征的組織學特點,同時兼有RCC的病例特點(如長索條狀排列)。因此,本例患者亦不排除病理診斷存在偏差的可能。
多學科協作方面,該患者的診療方案是成功的,其治療時間窗明顯縮短,從初診顱內占位至手術治療時長為7周,從初診肺部占位至手術治療時長為15周,從初診腦轉移瘤復發至靶向治療、放療時長分別為1周、9周。隨著緊密的MDT會診討論,患者的治療依從性亦明顯提高。就該患者而言,治療依從性是影響其后續治療效果的關鍵因素,是醫療團隊制定治療決策、監控病程及評估治療效果等的重要基礎。因此,MDT團隊在制定醫療決策及醫患溝通過程中,要充分考慮患者依從性因素,從而制定有效且符合患者醫療外需求的決策。
MDT的優勢在于可以打破科室界限,為疑難復雜的系統性疾病提供更加精準、個體化、且符合循證醫學理念的治療建議。就一線治療方案而言,目前靶向治療是轉移性腎癌的主導,如高劑量白細胞介素- 2、酪氨酸激酶抑制劑、干擾素α、mTOR抑制劑等;免疫治療作為新興的治療方法,已成為腫瘤治療領域的一大研究熱點,亦具有一線治療方案的潛能。Ⅲ期臨床試驗研究指出,對于中、高風險的轉移性腎癌患者,納武單抗及伊匹單抗聯合免疫療法相較于靶向藥物舒尼替尼,具有更長的應答時間和更高的應答率[20- 22]。此外,研究人員積極探索其他聯合免疫治療方案,在納入多系統腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期ECHO- 202/KEYNOTE- 037試驗中,針對吲哚胺2,3-二氧化酶(indoleamine 2,3 dioxygenase,IDO)的免疫檢查點抑制劑與派姆單抗的聯合療法正在積極開展中,已發布的中期結果指出了值得關注的問題,即80%的患者出現不同程度的藥物不良反應,且聯合療法顯著高于單一藥物治療[23]。2020年3月的一篇網狀薈萃分析顯示,對于轉移性腎癌,免疫治療(派姆單抗或阿維魯單抗)聯合阿西替尼是相對有效的治療方案[24]。該患者的治療方案為信迪利單抗聯合阿西替尼,其治療時間早于薈萃分析的發表時間。
本文報道一例經5次MDT會診的腎癌腦轉移、肺轉移患者,其診療過程較為復雜,涉及多系統疾病,且肺穿刺活檢病理結果與最終手術病理結果不符,顱內占位切除術后再度出現復發病灶。采用多學科協作的診療模式,MDT團隊在保證最小創傷的前提下,選擇合適的診療方案,循證地處理患者的各系統疾病,充分展現了多學科協作在疑難重癥病例診治中的獨特優勢地位。
神經系統是惡性腫瘤的常見轉移部位,約30%的實體瘤發生顱內轉移[25],一旦出現顱內轉移,其中位生存期為6~14個月左右[26],患者的生存質量和生存期將受到極大影響。腦轉移瘤患者的治療往往涉及多個專業,如何最大限度地進行多學科協作,讓患者得到及時有效的治療顯得非常重要。
該患者具有明確的腎癌病史,規律隨診,此次在未出現明顯功能障礙時便及時就診,雖然肺部及顱內已出現多發病灶,但為臨床醫生提供了足夠的討論及處理時間。具體診療過程主要存在3個難點:(1)如何在創傷最小的情況下明確肺部及顱內病灶來源;(2)如何在肺穿刺活檢病理與預期不符、指向性不明的前提下進一步推進患者的診療決策;(3)如何在顱內病灶再次復發而手術時機不佳時,為患者提供循證醫學支持的有效臨床決策。僅靠臨床某一專科醫師很難恰當解決這些問題,且轉診過程耗時耗力,甚至會錯過最佳治療時機,而MDT診療模式體現出了多學科協作的優勢和必要性。
針對該患者,北京協和醫院腫瘤MDT團隊開展了5次會診,充分發揮各專科優勢,在各個關鍵決策時間點為患者提供最合適的診療建議。此外,MDT團隊中有專人對患者進行跟蹤隨訪,確保其有效執行診療決策,并及時了解患者的診療困難和病情變化,適時調整治療方案,顯著提高了患者的依從性及診療的有效性。這些隱性環節在病案報道中無法完整體現,卻是保證MDT高效進行的必要條件。
除為患者提供診療措施外,MDT團隊還對患者的個體化治療結果進行深入分析討論。該患者肺部穿刺病理結果與臨床判斷不符,且后來亦證明其與手術切除的肺部病理結果存在偏差, MDT團隊對此進行了詳細討論,并對患者的整體診療記錄進行了認真回顧,這些寶貴的資源既可用于臨床教學,亦有助于醫療團隊診療經驗的積累。
作者貢獻:劉芃昊負責文章撰寫、修訂及患者隨訪;王月坤負責案例收集、隨訪;連欣、何家琳、梁乃新、李永強、斯曉燕、王漢萍、張力,有慧,程欣,張曉波,趙大春,馬文斌,王裕均為北京協和醫院腫瘤MDT團隊成員,負責患者的診治策略及病情討論,提供文章修改建議;王裕進行文章審核、修訂。
利益沖突:無