COVID- 19證據(jù)現(xiàn)狀對快速建議指南制訂的啟示與思考

曾力楠，張伶俐

四川大學華西第二醫(yī)院 1藥學部 2循證藥學中心，成都 610041 3出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041 4MAGIC，挪威奧斯陸 N-0130

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID- 19)的暴發(fā)及快速傳播已成為全球公共衛(wèi)生緊急事件[1]。截至2021年6月8日，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)報道全球已超過1.7億COVID- 19確診病例，造成約372萬人死亡[1]。從19世紀70年代的皰疹病毒到艾滋病、埃博拉、嚴重急性呼吸綜合癥(severe acute respiratory syndrome，SARS)，再到如今的COVID- 19，傳染病嚴重威脅人類的生命健康[2]。面對嚴峻的疫情防控形勢和臨床診療挑戰(zhàn)，快速產(chǎn)生的高質(zhì)量研究證據(jù)將為衛(wèi)生決策者、臨床醫(yī)生及公眾應(yīng)對緊急公共衛(wèi)生事件提供科學指導。

1 COVID- 19研究證據(jù)現(xiàn)狀

1.1 研究大量涌現(xiàn)，質(zhì)量參差不齊

COVID- 19疫情暴發(fā)以來，大量研究快速產(chǎn)生。筆者在PubMed數(shù)據(jù)庫快速檢索欄檢索“COVID- 19 or coronavirus”，檢索時間為2019年12月1日至2020年12月13日，共獲得92 370篇文獻(圖1)，占同期PubMed文獻總數(shù)的5.7%。在ClinicalTrails平臺(https://www.clinicaltrials.gov)注冊為COVID- 19相關(guān)的臨床試驗共4143項，占同期臨床試驗總數(shù)的13.3%。隨著臨床診療經(jīng)驗和原始研究證據(jù)的積累，COVID- 19相關(guān)診療指南相繼發(fā)布。筆者以“新型冠狀病毒”“COVID- 19”“指南”及相關(guān)變形詞檢索國內(nèi)、外數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed、教育資源信息中心(Education Resources Information Center，ERIC)、指南國際網(wǎng)絡(luò)(Guidelines International Network，GIN)、英國國家衛(wèi)生與保健研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)，并補充檢索醫(yī)脈通和百度，2019年12月1日至2020年12月12日期間全球共發(fā)布COVID- 19相關(guān)診療指南62部(圖2)。同時，為便于快捷獲取COVID- 19證據(jù)，多個國家和組織的官方平臺設(shè)置了COVID- 19證據(jù)集合，為公眾、公共衛(wèi)生管理人員、醫(yī)療保健人員和政府提供實時數(shù)據(jù)、新聞、指南及相關(guān)證據(jù)等，如WHO[1]、美國疾病預防與控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)[2]、歐盟疾病預防與控制中心(European Centre for Disease Prevention and Control，ECDC)[3]等官網(wǎng)均設(shè)有COVID- 19相關(guān)數(shù)據(jù)平臺，其中WHO和美國CDC的COVID- 19相關(guān)信息均達10萬余條。

圖 1 PubMed收錄COVID- 19相關(guān)文獻數(shù)量(檢索時間：2019年12月1日—2020年12月13日)

圖 2 COVID- 19相關(guān)診療指南數(shù)量(檢索時間：2019年12月1日—2020年12月12日)

然而，COVID- 19相關(guān)研究質(zhì)量參差不齊。Lancet研究指出，由于研究設(shè)計差、重復研究多和結(jié)果報告不佳等原因，導致多達85%的醫(yī)學研究浪費[4]。全球生產(chǎn)COVID- 19證據(jù)時，這些問題被不斷放大，大量質(zhì)量不佳的研究干擾了證據(jù)的有效利用[5]。如已注冊的羥氯喹臨床試驗共145項，其中10項未設(shè)置對照組，12項雖設(shè)置了對照組，但均為非隨機對照，僅1項研究提供了計劃書[5]。 此外，2019年12月—2020年12月，至少13篇研究系統(tǒng)評價糖皮質(zhì)激素治療COVID- 19的有效性與安全性[6- 18]，至少8篇研究系統(tǒng)評價口罩在公共環(huán)境下預防病毒感染傳播的功效[19- 26]。BMJ發(fā)文指出，適當?shù)闹貜脱芯渴怯斜匾模罅康闹貜脱芯渴菍ι鐣Y源的浪費[5]。Casigliani等[27]對上述研究結(jié)論表示贊同，同時指出COVID- 19流行期間大量低質(zhì)量的研究為快速有效應(yīng)對COVID- 19疫情帶來了阻礙，信息量太大、高質(zhì)量證據(jù)太少、醫(yī)學研究資源的浪費助長了疫情，對于已過度疲勞的醫(yī)療保健人員，大量的信息對其精神健康造成了不利影響。

1.2 證據(jù)轉(zhuǎn)化速度慢，且轉(zhuǎn)化質(zhì)量不佳

在過去幾十年中，僅在生物醫(yī)學領(lǐng)域，每年即有100余萬篇論文涌入PubMed數(shù)據(jù)庫，約每分鐘2篇論文[28]。原始研究轉(zhuǎn)化為二次研究證據(jù)通常需要一定的時間，有研究指出從文獻檢索至系統(tǒng)評價發(fā)表的時間通常為1年[29]，從研究發(fā)表至被納入系統(tǒng)評價發(fā)表的中位時間為2.5～6.5年[30]；僅少數(shù)系統(tǒng)評價在發(fā)表后2年內(nèi)進行更新[31]；23%未更新的系統(tǒng)評價在發(fā)表2年后，可能出現(xiàn)改變現(xiàn)有結(jié)論的新研究發(fā)表[32]。COVID- 19大流行期間，面對不斷升級的嚴峻形勢，從COVID- 19相關(guān)臨床試驗結(jié)果發(fā)表至COVID- 19相關(guān)指南發(fā)布不足1年時間，較往常生物醫(yī)學證據(jù)的轉(zhuǎn)化有快速提升。如《新型冠狀病毒(2019-nCoV)感染的肺炎診療快速建議指南(標準版)》，其制訂工作于2020年11月底啟動，2021年1月完成，2021年1月底在《解放軍醫(yī)學雜志》線上發(fā)布[33]。如檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，以系統(tǒng)評價、指南占所有研究的比率評估證據(jù)的轉(zhuǎn)化速度，結(jié)果顯示，2020年1月1日至2020年12月14日，PubMed共收錄文獻1 526 350篇，其中系統(tǒng)評價、指南33 849篇，僅占2.22%；收錄COVID- 19相關(guān)文獻82 296篇，其中系統(tǒng)評價、指南共2847篇，僅占3.46%，從側(cè)面說明COVID- 19證據(jù)轉(zhuǎn)化速度雖較生物醫(yī)學證據(jù)有所提升，但依然較緩慢。

同時，COVID- 19證據(jù)轉(zhuǎn)化質(zhì)量不佳。2020年，BMJ發(fā)布了一項快速系統(tǒng)評價[34]，該研究采用指南質(zhì)量評價工具AGREE Ⅱ(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ)[34- 35]評價2020年3月14日前全球發(fā)布的18部COVID- 19相關(guān)臨床實踐指南，結(jié)果顯示，指南缺乏細節(jié)，涵蓋主題范圍狹窄，用藥建議各不相同；總體質(zhì)量差，得分均較差的領(lǐng)域是利益相關(guān)者的參與、適用性和編輯獨立性(均低于50%)；WHO制定的臨床實踐指南得分最高，但僅為265(44.2%)分(總分600分)，西班牙(260分，43.3%)和馬來西亞(248分，41.3%)制定的臨床實踐指南得分較高，而中國(145分，24.2%)和韓國(156分，26%)制定的臨床實踐指南得分較低[34]。

面對海量的證據(jù)，其真實性、重要性及適用性尤為重要，如何快速選擇高質(zhì)量的證據(jù)支持臨床決策是衛(wèi)生決策者面臨的一項挑戰(zhàn)。

2 快速建議指南及其在COVID- 19中的應(yīng)用

指南通過系統(tǒng)、全面評估政策或干預措施的潛在利弊之間的平衡，明確考慮其他相關(guān)因素，為臨床或公共衛(wèi)生實踐提供最佳指導意見[36]。WHO主要將指南分為標準指南(standard guidelines)、匯編指南(consolidated guidelines)、暫行指南(interim guidelines)和應(yīng)急指南(guidelines in response to an emergency or urgent need)。其中，應(yīng)急指南又包括緊急(快速反應(yīng))指南[emergency(rapid response)guidelines]和快速建議指南(rapid advice guidelines)[36]，其分類及特點詳見表1。

表 1 WHO主要指南分類及特點[36]

2.1 快速建議指南的定義、適用情況、現(xiàn)狀

WHO將快速建議指南定義為：為應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件，在1～3個月內(nèi)以循證指南的形式提供全面及時的指導[36]。快速建議指南需在短時間內(nèi)遵循WHO指南制定手冊中的所有基本步驟(可適當調(diào)整)，基于快速系統(tǒng)評價證據(jù)提出推薦意見，以滿足突發(fā)或緊急公共衛(wèi)生需求[37]。但快速建議指南著眼于有限的臨床問題，其適用范圍非常有限，且應(yīng)在緊急情況之后對其進行合理評估，以確定是否需要更新或轉(zhuǎn)變?yōu)闃藴手改希蛐计洳辉龠m用[36]。

WHO提出制定快速建議指南應(yīng)滿足以下5個條件：(1)判斷緊急公共衛(wèi)生事件的類型，并判斷其對公共健康的危害程度。WHO和聯(lián)合國會員國使用《急性公共衛(wèi)生事件快速風險評估手冊》評估緊急局勢[38]，使用《應(yīng)急響應(yīng)框架》進行分類和響應(yīng)[39]。(2)判斷面臨的公共衛(wèi)生事件是否為新出現(xiàn)或曾發(fā)生但引起新問題的事件。如果突發(fā)事件并非首次出現(xiàn)，則可直接采用已有的高質(zhì)量指南或?qū)ζ溥M行改編，以快速解決指南關(guān)注的臨床問題[37]。(3)評估臨床問題的不確定性是否需緊急解決。(4)評估事件預計的持續(xù)時間。若事件可能持續(xù)6個月以上，制訂標準指南可能是最佳方法；若事件持續(xù)時間短暫，應(yīng)審查現(xiàn)有指南的適用性并酌情制訂緊急(快速反應(yīng))指南[37]。(5)考慮快速建議指南能否被迅速實施[37]。

截至2020年12月，WHO已針對突發(fā)公共衛(wèi)生事件制定了多部指南，如2007年《快速建議指南：散發(fā)性人類感染甲型禽流感(H5N1)病毒藥物管理》[39]。在WHO的引領(lǐng)下，全球多個國家和組織開始對快速建議指南的方法學進行探索和實踐，包括美國CDC、英國NICE、美國醫(yī)學毒理學學院和加拿大公共衛(wèi)生署等[40]。如2016年，BMJ與國際非營利性證據(jù)生成組織MAGIC(Making Grade the Irresistible Choice)合作推出BMJ快速建議指南，通過科學、透明的指南制訂過程，在90 d內(nèi)發(fā)表快速建議指南和鏈接系統(tǒng)評價，加速應(yīng)用證據(jù)回答臨床實踐中的問題，其具體制訂流程見圖3。截至2020年12月，BMJ共制定了18部快速建議指南(表2)[41]。

圖 3 BMJ快速建議指南制訂流程

2.2 快速建議指南在COVID- 19疫情中的應(yīng)用

快速建議指南已對瑞德西韋、皮質(zhì)類固醇、羥氯喹、洛匹那韋-利托那韋作出推薦意見[42]，并根據(jù)臨床研究進展不斷更新指南推薦。本文以最先發(fā)布的瑞德西韋和皮質(zhì)類固醇相關(guān)推薦為例，介紹快速建議指南在COVID- 19疫情中的應(yīng)用。

2.2.1 《瑞德西韋用于嚴重COVID- 19的臨床實踐指南》

2020年7月30日，MAGIC和BMJ聯(lián)合牽頭制定的《瑞德西韋用于嚴重COVID- 19的臨床實踐指南》發(fā)布[42]。目前，全球尚無針對COVID- 19的特效藥。在MAGIC和BMJ籌備制訂瑞德西韋指南時，已有2部指南推薦瑞德西韋，但均為弱推薦[43- 44]；而NEnglJMed發(fā)表的1篇關(guān)于瑞德西韋的研究指出[45]，對于COVID- 19成年住院患者，在縮短恢復時間方面，瑞德西韋組優(yōu)于安慰劑組；在死亡率和通氣需求方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義。考慮到兩部指南的推薦意見與NEnglJMed發(fā)表的研究結(jié)果不一致及新的研究不斷發(fā)表，MAGIC和BMJ組織方法學家、臨床專家和患者采用動態(tài)系統(tǒng)評價(living systematic review，LSR)、動態(tài)指南(living guideline，LG)和GRADE(Grade of Recommendations Assessment，Development and Evaluation)方法制定該快速建議指南。該研究采用LSR，工作日期間每天檢索美國CDC 25個電子數(shù)據(jù)庫和6個中文數(shù)據(jù)庫。該快速建議指南第四版推薦意見為：不推薦所有COVID- 19患者(無論病情輕重)使用瑞德西韋(弱推薦)[46]，其結(jié)果仍存在不確定性，主要結(jié)局指標(如機械通氣持續(xù)時間和住院時間)、安全性以及在特定人群中的效果等尚需更多證據(jù)支持[46]。

表 2 BMJ制定的快速建議指南[41]

2.2.2 《皮質(zhì)類固醇用于COVID- 19的動態(tài)指南》

2020年9月2日，WHO和MAGIC 聯(lián)合牽頭制定的《皮質(zhì)類固醇用于COVID- 19的動態(tài)指南》發(fā)布[47]。在WHO基本藥物清單中，皮質(zhì)類固醇價格低廉，但其在改善COVID- 19患者臨床結(jié)局和降低死亡率方面的作用存在很大不確定性。該指南同樣采用LSR、LG和GRADE方法，組織方法學家、臨床專家和COVID- 19患者開展動態(tài)網(wǎng)狀Meta分析，形成最終推薦意見，為臨床使用全身性皮質(zhì)類固醇治療和預防COVID- 19提供指導意見。該快速建議指南第四版推薦意見為：推薦COVID- 19重癥患者使用全身性皮質(zhì)類固醇(強推薦)，不推薦COVID- 19非重癥患者使用全身性皮質(zhì)類固醇(弱推薦)。

3 思考與建議

3.1 權(quán)衡指南需求與指南質(zhì)量

臨床實踐指南是指通過系統(tǒng)綜述生成的證據(jù)以及對各種備選干預方式的利弊評價之后提出的最優(yōu)指導意見[48]，通過公認方法制定的高質(zhì)量臨床實踐指南是支持最佳臨床決策的重要手段[34]。面對全球性突發(fā)公共衛(wèi)生事件，尤其在證據(jù)和經(jīng)驗出現(xiàn)短暫空白后，臨床證據(jù)大量涌現(xiàn)，在“和平時期”嚴格完成一部高質(zhì)量臨床實踐指南的時間成本已無法滿足臨床對指南的迫切需求。快速建議指南可在較短時間內(nèi)，迅速整合現(xiàn)有最佳證據(jù)，為臨床實踐提供參考。同時，快速制訂過程中保證指南質(zhì)量十分關(guān)鍵。COVID- 19早期的指南存在較多缺陷，如未報告指南制訂方法、未報告指南制訂者的利益沖突聲明等，使得指南建議的適用性和質(zhì)量難以評估。因此，如何在緊急事件下構(gòu)建靈活、穩(wěn)健的指南制訂方法是未來的探索方向。

3.2 打造證據(jù)生態(tài)系統(tǒng)

盡管循證衛(wèi)生保健相關(guān)的研究方法、標準和系統(tǒng)已取得長足進展，但即便是最先進的衛(wèi)生保健系統(tǒng)，在為患者提供高質(zhì)量且安全的醫(yī)療保健時也面臨重大挑戰(zhàn)。為使醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)發(fā)揮最佳功能，臨床證據(jù)應(yīng)從生產(chǎn)、合成到形成指南推薦意見、輔助決策、效果評估等多個過程實現(xiàn)無縫鏈接。在此背景下，隨著LSR和LG的提出和推廣，新型證據(jù)生態(tài)系統(tǒng)被提出[30, 49- 54]，其基于臨床實踐產(chǎn)生的醫(yī)療大數(shù)據(jù)開展原始研究，定期納入新的臨床證據(jù)，及時更新LSR，從而及時更新LG，形成最新且最綜合的推薦意見，指導臨床決策。知識和數(shù)據(jù)不斷有效流動，構(gòu)成眾多數(shù)據(jù)存儲庫，包括醫(yī)療保健系統(tǒng)、傳統(tǒng)的基礎(chǔ)研究等，從這些存儲庫中獲得的生命證據(jù)，可指導實踐和決策，形成閉環(huán)的生命健康知識循環(huán)。如MAGIC組織構(gòu)建的相同理念證據(jù)生態(tài)系統(tǒng)：通過指南推薦意見的制訂，發(fā)現(xiàn)證據(jù)不足，生產(chǎn)相關(guān)證據(jù)，并最終反哺、促進指南的制訂，形成證據(jù)從生產(chǎn)、轉(zhuǎn)化到應(yīng)用的完整閉環(huán)[55]。新型證據(jù)生態(tài)系統(tǒng)的構(gòu)建，可快速及時更新證據(jù)，以更好地指導實踐和決策。尤其在面對如COVID- 19這樣的公共衛(wèi)生事件時，持續(xù)發(fā)展中的新證據(jù)不斷涌現(xiàn)、臨床經(jīng)驗不斷積累，快速且動態(tài)更新的指南與現(xiàn)有的最佳證據(jù)保持一致，為臨床實踐提供最優(yōu)的推薦意見。

4 小結(jié)

基于快速系統(tǒng)評價證據(jù)，快速建議指南可及時、有效地將當前最新證據(jù)轉(zhuǎn)化為指導臨床實踐的推薦意見。面對全球突發(fā)公共衛(wèi)生事件，通過構(gòu)建新型證據(jù)生態(tài)系統(tǒng)，形成證據(jù)從生產(chǎn)、評價到轉(zhuǎn)化、應(yīng)用的完整閉環(huán)，從而提高醫(yī)療實踐水平、減少衛(wèi)生資源浪費。

作者貢獻：曾力楠負責查閱文獻和撰寫文章；張伶俐負責構(gòu)思和修訂文章。

利益沖突：無