原發性眼內淋巴瘤的診療進展

梁曉杰，王 亮

1南方醫科大學第一臨床醫學院，廣州 510515 2首都醫科大學附屬北京同仁醫院血液內科，北京 100730

眼內淋巴瘤(intraocular lymphoma，IOL)是一種罕見的淋巴細胞惡性腫瘤，主要分為繼發性和原發性兩種類型[1]。繼發性眼內淋巴瘤是指起源于中樞神經系統(central nervous system，CNS)以外，主要通過血行轉移，引起視網膜、葡萄膜等眼內組織受累的一種眼內淋巴瘤；原發性眼內淋巴瘤(primary intraocular lymphoma，PIOL)是指原發于眼組織的淋巴細胞惡性腫瘤，屬于原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)的特殊亞型，較罕見，主要為彌漫性大B細胞淋巴瘤，也有少數為T細胞或自然殺傷細胞來源的淋巴瘤[2]。PIOL又可分為原發性玻璃體視網膜淋巴瘤和原發性葡萄膜淋巴瘤兩大類，后者極為罕見，可進一步細分為睫狀體淋巴瘤、脈絡膜淋巴瘤和虹膜淋巴瘤。由于PIOL往往表現為眼內不典型癥狀，具有偽裝為葡萄膜炎和預后差的特點[3]，故診斷和治療困難，臨床上除需對患者進行系統而全面的檢查外，還需建立包括眼科、血液科、腫瘤科等在內的多學科協作團隊(multiple disciplinary team，MDT)，為患者量身定制合適的治療方案。本文對PIOL 進行系統總結，并對其診療現狀進行綜述，以期為PIOL的診療提供幫助。

1 流行病學

由于PIOL發病率低，目前尚無確切的流行病學資料。PIOL多見于中老年人，中位年齡為50～60歲[4]，也可罕見于嬰兒和青少年。性別差異方面，有學者認為PIOL在女性中更為多見，男女比例約為1∶2[1]；但也有學者認為PIOL的發病無明顯性別和種族差異[5]。因此，關于PIOL的性別分布還需流行病學數據進一步分析證實。近年來，PIOL的發病率逐漸增高，可能與PIOL的診斷方法和技術發展相關；此外，免疫缺陷和免疫抑制也是PIOL發病的高危因素[5]。在日本轉介眼科中心的眼部疾病患者中，PIOL的年發病率約為21/10萬[5- 6]。PIOL患者的臨床表現可僅有眼部病變，也可累及CNS，約1/3的PIOL患者同時伴有PCNSL，而且約65%～90%的PIOL患者最終發展為PCNSL[7- 8]；而在PCNSL患者中，約15%～25%同時伴有眼部受累[5]。

2 發病機制

PIOL的病因尚不明確，目前關于其發病機制有免疫赦免、淋巴瘤細胞遷移、基因突變等多種假設，認為可能與遺傳、免疫和微環境變化有關[9]。此外，EB病毒、弓形蟲等感染性抗原也可能導致PIOL發病，感染性抗原激發的B淋巴細胞克隆性增殖，可能是其重要病因[1]。關于PIOL的發病機制，目前尚缺乏明確的證據，未來仍需進一步研究。

3 臨床特征

PIOL可累及玻璃體、視網膜、視神經等，臨床表現隨受累部位的不同而呈多變性，常偽裝為復發或對激素抵抗的后葡萄膜炎或玻璃體炎。初期主要癥狀為視物清晰度降低，常合并眼前飛蚊感[10]，可伴視力減退，較少出現紅眼、畏光及眼痛，多為雙眼受累，也可僅單眼受累。原發性玻璃體視網膜淋巴瘤是最常見的PIOL亞型，常累及玻璃體、視網膜和視神經，特征性表現為玻璃體混濁，細胞呈團塊狀或多量片狀[1]。原發性脈絡膜淋巴瘤可出現視網膜下積液、眼球后葉擴張和脈絡膜浸潤性斑塊，眼底鏡檢查可發現脈絡膜水平的乳脂狀黃色斑塊，為早期確診原發性脈絡膜淋巴瘤最有幫助的眼底特征，其他眼底特征有脈絡膜褶皺、視神經盤腫脹、脈絡膜血管浸潤[11]。原發性睫狀體淋巴瘤常合并虹膜或脈絡膜受累，有時可見角膜后沉淀物，虹膜不規則增厚伴新生血管，影像學檢查可發現睫狀體腫大[12]。原發性虹膜淋巴瘤可表現為前葡萄膜炎，虹膜出現結節狀腫塊，裂隙燈檢查可發現肉芽腫性角化物、耀斑。

PIOL累及視網膜時，視網膜下可出現增大、融合的黃白色病灶[13]，光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)可發現視網膜或視網膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)橙黃色浸潤，眼底自發熒光可發現早期RPE病變，呈點狀低熒光或高熒光[14]。部分患者眼底可出現視網膜血管炎、滲出性視網膜脫離，少數患者可出現急性視網膜壞死[15]。后葡萄膜炎常見，而眼前節炎癥反應較少見，可有角膜水腫、虹膜炎。PIOL的非典型癥狀可有黃斑病變及認知功能障礙，與大腦額葉受累有關。有學者認為行為改變和認知功能障礙是PIOL最常見的眼外表現[16]，若累及小腦，則可出現共濟失調；部分患者還可出現偏癱、頭疼及癲癇等癥狀。

4 診斷

由于PIOL具有偽裝性，給診斷帶來了很大困難，從出現癥狀到確診往往需要4～40個月，平均診斷時間為6個月[17]。為爭取早期明確診斷，需對PIOL進行全面而系統的病史采集及輔助檢查，目前針對PIOL的輔助診斷技術有影像學檢查、細胞學檢查、流式細胞分析、免疫組織化學、基因檢測和細胞因子檢測等，其中細胞學檢查是診斷PIOL的金標準，首選診斷性玻璃體切除術或玻璃體穿刺活檢術[18]，通常聯合應用多種檢查方法以明確診斷。臨床上，對擬診PIOL的患者可先行頭顱MRI和腦脊液檢查以排除CNS病變[8，13]；對于檢查結果陰性但仍高度懷疑為PIOL者，可行診斷性玻璃體切除術；對確診為PIOL者，還應對淋巴瘤細胞的來源進行分型。

4.1 影像學檢查

4.1.1 超聲和MRI

眼部超聲檢查?？砂l現視網膜剝離、玻璃體破碎、視神經增寬、脈絡膜損傷等PIOL的非特異性改變[7]。超聲檢查若發現脈絡膜中空增厚回聲及局灶性中空眼球后葉擴張區，則高度提示脈絡膜淋巴瘤。原發性睫狀體淋巴瘤超聲檢查可見睫狀體浸潤，伴內部反射率低的強回聲[19]。應用超聲生物顯微鏡檢查原發性虹膜淋巴瘤，可顯示虹膜增厚和實性組織。若PIOL累及CNS，對比增強MRI是觀察CNS受累的最佳成像方式，T2加權成像顯示病灶呈等強度至低信號[20]。由于PIOL發病過程中，約65%～90%的患者最終發展為PCNSL，且各個階段均可累及CNS，故治療過程中應及時更新MRI檢查，以評估患者病情。

4.1.2 光學相干斷層成像

OCT是一種新型高分辨非侵入性光學影像診斷技術，利用光的低相干原理以獲取組織的高分辨率橫斷成像。OCT顯示PIOL患者的RPE呈結節性高反射信號，約50%的患者存在橢圓形異常[21]。研究證實，視網膜下或RPE的結節性高反射信號為淋巴瘤細胞沉積所致。此外，OCT還可用于發現早期黃斑病變和隨訪治療。

4.1.3 熒光素眼底血管造影

PIOL患者行熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)時，可見點狀高熒光窗缺損或圓形低熒光病變，而血管炎和囊狀黃斑水腫相對少見。合并脈絡膜滲漏時，可在FFA早期和晚期出現低熒光缺損，表明存在脈絡膜熒光遮蔽，而RPE的異常一般表現為熒光遮蔽、顆粒狀改變和晚期著染，據此可評估RPE萎縮程度。另外，吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)血管造影檢查表現為早期低熒光病灶，晚期病灶消退。FFA和ICG結果的陽性預測值約為89%，陰性預測值約為85%[22]。對于原發性虹膜淋巴瘤，熒光素或ICG血管造影后，激光掃描檢眼鏡下顯示虹膜血管擴張、血細胞滲出。

4.1.4 眼底自身熒光

眼底自身熒光(fundus autofluorescence，FAF)是一種新興的非侵入性視網膜檢查技術，可快速無創地診斷和檢測眼底疾病。PIOL患者行FAF檢查，可發現早期RPE異常。RPE下方為與腫瘤活動性一致的點狀明亮高熒光，而RPE上方則表現為低熒光[14]。

4.2 細胞學和組織病理學檢查

細胞學和組織病理學檢查是診斷PIOL的金標準，所選標本包括玻璃體、房水、腦脊液、脈絡膜等[1]。細胞學檢查可發現特征性淋巴瘤細胞：體積增大，核質比增加，嗜堿性胞質減少，細胞核大且不規則，單個或多個核仁[17]。臨床上，PIOL患者的細胞學檢查首選診斷性玻璃體切除術或玻璃體穿刺術[18]，部分性玻璃體切除術既可擴大樣本量，又可清除玻璃體碎片，改善患者視力[17]。玻璃體穿刺術通常采用20～25G細針進行穿刺，安全、快捷，可有效鑒別葡萄膜的良性與惡性病變。值得注意的是，糖皮質激素治療可導致淋巴瘤細胞壞死，導致標本中缺乏瘤細胞，從而影響診斷，因此為提高診斷準確率，玻璃體切除術前2周應停用糖皮質激素[7]。此外，玻璃體標本中常存在大量反應性T淋巴細胞、纖維蛋白及壞死的細胞碎片等干擾診斷[18]，可行反復多次玻璃體標本檢查，若多次檢查后仍為陰性，可進一步行視網膜、脈絡膜或視網膜下活檢[18]。對于原發性脈絡膜淋巴瘤，可選擇前小葉穿刺活檢或脈絡膜穿刺活檢；對于原發性睫狀體淋巴瘤可經鞏膜切開行睫狀體活檢。與原發性玻璃體視網膜淋巴瘤略有不同的是，原發性葡萄膜淋巴瘤最常見的組織病理學類型往往是結外邊緣區B細胞淋巴瘤[11，17]。

4.3 免疫細胞化學和流式細胞術

免疫細胞化學和流式細胞術不僅可對淋巴瘤細胞的來源進行分類，還可提高PIOL的診斷率。據報道，聯合應用免疫細胞化學檢測，相較于單獨使用細胞學檢查，其診斷率提高約40%[23]。大部分PIOL為B細胞來源(主要是彌漫性大B細胞)的淋巴瘤[1]，免疫細胞化學染色可發現Κ鏈或γ鏈限制性表達CD19、CD20、CD22、PAX5、CD79a等B細胞標志物，其中Κ/γ≥3或≤0.06為高度敏感的B細胞淋巴瘤指標。少數PIOL為T淋巴細胞來源的淋巴瘤，可見CD3、CD4、CD8、CD30等T細胞標志物呈陽性表達。流式細胞術的工作原理類似免疫細胞化學技術，均是針對淋巴瘤細胞中的單克隆群體，目前已有多色流式細胞術用于淋巴瘤細胞免疫表型分析的報道，其診斷特異度達100%，靈敏度達82%[24]。需注意的是，存在反應性T淋巴細胞浸潤和標本保存不良均可影響兩種技術的診斷率[7]。

4.4 基因檢測

基因檢測也可對淋巴瘤細胞來源進行分類。利用聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)技術對PIOL患者進行基因重排檢測，在B細胞來源的淋巴瘤中可見特征性的免疫球蛋白重鏈(immunoglobulin heavy chain，IgH)基因重排，而T細胞淋巴瘤中可檢測到TCR基因重排[10]。此外，檢測原癌基因Bcl- 2易位也有助于診斷PIOL。近年來，隨著基因檢測技術的發展和研究的深入，關于MYD88基因突變的檢測逐漸用于PIOL的診斷，其在保持特異性的前提下，可使玻璃體標本的陰性預測值提高約10%，靈敏度提高約30%。在MYD88基因突變的PIOL中，L265P突變最常見，檢測MYD88L265P有助于及早治療突變病例，還可監測治療效果，有助于改善患者預后[25]。此外，有學者對PIOL患者和葡萄膜炎患者的玻璃體標本行miRNAs測序，發現后者玻璃體中miRNA- 155含量明顯高于前者，有助于鑒別PIOL和葡萄膜炎[26]。

4.5 細胞因子檢測

對PIOL患者的房水、玻璃體和腦脊液細胞因子進行檢測，提示多種細胞因子水平上升。白細胞介素(interleukin，IL)- 10和IL- 6是經常被檢測的兩種細胞因子，B細胞多分泌IL- 10，而炎癥細胞可產生IL- 6或IL- 12[27]。在稀釋的房水或玻璃體標本中IL- 10濃度>50 ng/L，可診斷為B細胞來源的PIOL，將房水中IL- 10>50 ng/L作為診斷標準，其特異度達93%，靈敏度達89%，可作為PIOL的篩選試驗[28]。而Wolf等[29]研究顯示，對玻璃體標本行細胞因子檢測，以IL- 10/IL- 6>1為診斷標準，其準確率可達74.7%，特異度達75%，靈敏度達74%。

5 治療

PIOL是一種罕見的淋巴細胞惡性腫瘤，其發病機制尚不明確，易復發和繼發CNS受累，目前尚無標準治療方案[1，3]，主要治療方法包括玻璃體腔內化療、眼部放療等局部治療和全身大劑量化療[8]。雖然PIOL具有較高的放、化療敏感性，但獲得的緩解往往是短期的，總生存率低，總生存期為12～35個月[30]，有效控制遠期復發及CNS受累仍然面臨很大挑戰，其治療應根據患者的臨床表現、病情輕重、CNS是否受累等制定個體化方案。

5.1 放療

PIOL對放療具有較高的敏感性，放療后局部緩解率較高。目前多采用眼眶局部放療，考慮到PIOL多為雙側受累，即使以單側起病者，最終也會發展為雙側受累，故一般采用全眼眶照射，總劑量為30～50 Gy，平均為40 Gy，放療15～25次，每次1.5～2 Gy[7，20]。多數患者放療后可有效控制眼部原發病變，獲得短期緩解，但不能有效阻止CNS轉移，多數患者最終死于CNS病變[31]，故單純放療已不作為PIOL的一線治療方案。當合并CNS受累時，可選擇眼部(10 Gy)聯合全腦(50 Gy)放療。眼部放療的局部不良反應主要為干眼癥、玻璃體出血、放射性視網膜病變、青光眼等[32]；而全腦放療可出現共濟失調、認知障礙等神經毒性副作用[33]。臨床治療應根據患者病情及耐受程度，選擇合理的放療方式及劑量。

5.2 化療

與放療相比，化療的并發癥較輕，而且對預防瘤細胞的CNS轉移具有一定作用，主要包括局部化療[如玻璃體腔內注射甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)]和全身化療(如靜脈輸注大劑量MTX)。由于血-眼屏障可限制全身化療藥物向眼內滲透，使得全身化療的療效降低，而局部化療因眼內藥物濃度高而副作用小，近年來受到廣泛重視。

MTX為二氫葉酸還原酶抑制劑，主要通過抑制四氫葉酸的生成而影響腫瘤細胞的DNA生物合成，有效控制腫瘤細胞的生長和繁殖，對非霍奇金淋巴瘤的療效較好。MTX可通過血-眼屏障達到有效的治療濃度，因此可玻璃體腔內注射，也可全身化療，還可與其他藥物(如利妥昔單抗、阿糖胞苷等)及放療聯合應用，是治療PIOL的一線化療藥物。全身化療要求高劑量的MTX，且緩解率隨著劑量的增大而提高，若聯合玻璃體腔內注射MTX，治療PIOL的緩解率可提高22%～28%[34- 35]，但大劑量的MTX可引起角膜炎等眼部副作用和骨髓抑制等全身副作用，嚴重者可致死。玻璃體腔內注射MTX相對安全，相較于全身化療副作用更小，藥物有效治療濃度持續時間更長，是不伴CNS受累的PIOL患者目前首選的治療方式。Frenkel等[36]采用該方法治療26例(44只眼受累)IOL患者，結果表明玻璃體腔內注射MTX 6.4次后可出現臨床緩解，95%的患眼接受<13次注射后，淋巴瘤細胞即可消退。玻璃體腔內注射MTX的并發癥主要為白內障、無菌性眼內炎、黃斑病變等，多由于反復眼內注射藥物所致。阿糖胞苷也可透過血-眼屏障，抑制腫瘤細胞增殖，但由于阿糖胞苷對造血系統及小腦影響較大，故療效有限，一般需與MTX或放療聯合應用，以減少其用量。

5.3 免疫治療

利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，可與腫瘤細胞表達的CD20結合，通過補體或抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用使腫瘤細胞凋亡，可通過玻璃體腔內注射或全身用藥治療PIOL。玻璃體腔內注射利妥昔單抗時，一般每周1次，每次注射劑量1 mg(0.1 mL)[37]；動物實驗研究發現，眼內注射1 mg利妥昔單抗，其有效半衰期可達4.7 d，有效藥物濃度可持續34周[38]。對MTX耐藥的PIOL患者，可選擇利妥昔單抗作為替代治療方案[8]。利妥昔單抗的副作用主要為虹膜睫狀體炎、過敏、眼壓一過性升高等。目前關于利妥昔單抗治療PIOL的療程、用藥時間窗等尚未達成共識，故其不作為PIOL的一線用藥，主要用于復發性PIOL或繼發CNS受累的患者。此外，來那度胺(亞胺類藥物)是一種有效的抗增殖和免疫調節劑，具有較好的抗淋巴瘤活性，且可增加利妥昔單抗的抗腫瘤活性。法國眼腦淋巴瘤網絡和淋巴瘤研究協會的一項關于來那度胺聯合利妥昔單抗(R2方案)治療復發/難治性PCNSL或PIOL的前瞻性Ⅱ期研究中，針對50例已接受過大劑量MTX治療的復發/難治性PCNSL或PIOL患者(可評估病例數為45例，其中PCNSL 34例，PIOL 11例)，采用8個周期的R2方案進行誘導治療，繼以單獨應用12個周期的來那度胺進行維持治療。在可評估病例中，誘導結束時的總體反應率為35.6%；而在意向性治療分析中，誘導結束時的總體反應率為32%；中位隨訪期為19.2個月，中位無進展生存期為7.8個月，總生存期為17.7個月。該研究結果顯示R2方案在復發/難治性PCNSL或PIOL患者中表現出明顯的治療效果，支持R2方案聯合MTX作為PCNSL的一線治療[39]。

近年來，研究發現B細胞受體信號通路中的重要效應分子布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)在B細胞淋巴瘤的發生中發揮重要作用，可作為B細胞淋巴瘤的治療靶點。有研究證實，BTK抑制劑對中樞神經系統彌漫大B細胞淋巴瘤有效。為探究BTK抑制劑治療PIOL的有效性和安全性，筆者對3例確診的玻璃體視網膜淋巴瘤患者行BTK抑制劑——澤布替尼治療，結果顯示患者視力迅速恢復，腫瘤控制良好。截至2021年3月，3例患者分別接受了9、7和6個月的澤布替尼治療，且全部處于完全緩解狀態。因此，選擇性BTK抑制劑有望用于PIOL的治療[40- 41]。

程序性死亡[蛋白]- 1(programmed death- 1，PD- 1)及其配體- 1(programmed death ligand- 1，PD-L1)是腫瘤進展中重要的免疫檢查點，與彌漫大B細胞淋巴瘤預后相關。Goodman等[42]研究發現，50%以上的EB病毒陰性PCNSL患者中存在9p24.1拷貝數改變及PD-L1/PD-L2表達增加。已有文獻報道將PD- 1抑制劑應用于PCNSL患者，Nayak等[43]對5例復發/難治性PCNSL患者行納武利尤單抗治療后，其中3例患者無進展生存期為13～17個月。目前尚無PD- 1抑制劑應用于PIOL患者的研究數據，但作為一種特殊類型的PCNSL，值得探索靶向PD- 1/PD-L1在PIOL患者中的療效。同時，為克服腫瘤對單一PD- 1抑制劑治療的耐藥性問題，聯合使用多種免疫檢查點抑制劑可能是改善抗腫瘤反應和克服耐藥問題的一種解決方案[42]。

5.4 自體造血干細胞移植

自體造血干細胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT)可用于治療復發/難治性PIOL及PCNSL，大劑量化療后行auto-HSCT，可鞏固化療效果[44]，但考慮到大劑量化療+auto-HSCT治療后仍有復發、移植時機選擇、化療副作用等問題，目前對于是否將大劑量化療+auto-HSCT作為PIOL患者的一線治療方案仍有待進一步研究證實。

合理的PIOL治療方案應根據患者的臨床表現、病情輕重、CNS是否受累進行制訂及調整。國際原發性中樞神經系統淋巴瘤協作組、美國國家綜合癌癥網絡推薦治療建議如下：(1)無CNS或全身受累：①單眼受累，選擇局部治療，玻璃體腔內注射MTX或利妥昔單抗，或30～35 Gy的局部外照射放射治療；②雙眼受累，優先考慮局部治療，必要時玻璃體腔內注射藥物治療聯合全身化療。(2)若CNS受累：①以大劑量MTX治療為基礎(可聯合利妥昔單抗靜脈治療)，聯合使用局部治療；②對于不適于auto-HSCT等積極治療措施、體質虛弱或系統治療失敗的患者，應采用全腦及眼部放射治療[13]。

6 預后

PIOL的預后較差，約65%～90%的患者發展為PCNSL[7]，最終多死于CNS病變，總生存期為 12～35個月[30]。單純眼部病變的PIOL患者預后相較于合并CNS受累的患者好，其5年生存率高于后者[34]。目前關于預測PIOL患者預后的病理生物標記資料較少，對于單純的PIOL患者，尚無評價其臨床預后的確切指標。但當PIOL患者合并PCNSL時，年齡>60歲、乳酸脫氫酶升高、體力狀況ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group)評分>1、顱內腫瘤位置及腦脊液蛋白升高可作為其預測臨床預后的不良風險因素，出現0～1、2～3、4～5個不良因素的患者，其2年生存率分別為80%、48%、15%[45]。

7 小結

綜上所述，PIOL是一種預后較差的罕見疾病，其診斷的困難性要求應采用多種影像成像技術聯合免疫細胞化學、流式細胞分析術、基因檢測和細胞因子檢測等技術，以提高診斷的準確性。目前針對PIOL的標準化治療方案尚未達成共識，其診斷和治療的挑戰性要求對患者進行系統而全面的檢查，并應建立包括眼科、血液科、腫瘤科醫生在內的MDT，根據患者的臨床表現、CNS是否受累、病情輕重為患者提供個體化的治療方案。隨著研究的深入，免疫療法和靶向治療有望用于PIOL，為患者提供更好的治療方案。

作者貢獻：梁曉杰負責文獻檢索、文章撰寫及修訂；王亮負責文章修訂。

利益沖突：無