掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中目標(biāo)范圍時(shí)間與糖化血紅蛋白的相關(guān)性

鄧明群，周麗媛，翟 笑，劉潔穎，付俊玲，虞睿琪，潘妘頔，馬麗媛，于 淼，許建萍，李文慧，馮 凱，肖新華

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 衛(wèi)健委內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin, HbA1c)是反映長(zhǎng)期血糖水平的金標(biāo)準(zhǔn)，但HbA1c與平均葡萄糖的關(guān)系存在個(gè)體化差異[1]。此外，在貧血、腎功能不全、妊娠等情況下其檢測(cè)的準(zhǔn)確度亦會(huì)受到影響。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system, CGMS)可在數(shù)天內(nèi)連續(xù)捕獲葡萄糖值，是目前識(shí)別個(gè)體葡萄糖狀態(tài)的最佳方法。但傳統(tǒng)CGMS操作復(fù)雜且價(jià)格較高，臨床應(yīng)用較少。近年來(lái)掃描式葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(flash glucose monitoring system, FGMS)作為新型CGMS設(shè)備具有易用性高、佩戴時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，臨床應(yīng)用較廣泛。CGMS衍生的指標(biāo)中，目標(biāo)范圍時(shí)間(time in range, TIR)是指患者24 h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)葡萄糖范圍內(nèi)(通常為3.9～10.0 mmol/L)的時(shí)長(zhǎng)或時(shí)間百分比。與HbA1c不同，TIR提供了低血糖和/或高血糖發(fā)生頻率和持續(xù)時(shí)間的重要信息，更有助于反映血糖變異性。2017年國(guó)際共識(shí)認(rèn)為，TIR應(yīng)作為CGMS描述短期血糖水平的關(guān)鍵衍生指標(biāo)之一[2]。我國(guó)學(xué)者賈偉平教授團(tuán)隊(duì)研究顯示，糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)與CGMS衍生的TIR水平呈負(fù)相關(guān)[3]。TIR作為反映葡萄糖變化的重要參數(shù)用于指導(dǎo)臨床血糖管理可能成為未來(lái)趨勢(shì)，而明確TIR與HbA1c的關(guān)系有助于TIR的臨床應(yīng)用。但目前相關(guān)研究較少，尤其是FGMS衍生的TIR與HbA1c關(guān)系的研究更為缺乏，在中國(guó)人群中的研究尚屬空白。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus, T1DM)患者胰島功能差，血糖變異性大，血糖管理困難，CGMS和FGMS在T1DM患者中的應(yīng)用價(jià)值遠(yuǎn)高于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者。本研究旨在探究中國(guó)成人T1DM患者中FGMS衍生TIR與HbA1c的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

前瞻性收集2018年10月至2019年3月北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科門診招募的成人T1DM患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T1DM的診斷均符合2006年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)修訂的標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3個(gè)月出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)、高血糖高滲狀態(tài)等；(2)合并嚴(yán)重肝功能不全、貧血；(3)服用維生素C日劑量>60 mg或服用阿司匹林的患者；(4)中途退出、FGMS探頭脫落或數(shù)據(jù)不完整的患者。

本研究已通過(guò)北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審批(審批號(hào)：B275)。

1.2 臨床資料收集

1.2.1 基本資料：收集T1DM患者的年齡、性別、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、病程等一般資料以及起病形式、治療方案等臨床資料。

1.2.2 HbA1c：采集患者空腹靜脈血，送至廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)集團(tuán)股份有限公司，采用高效液相色譜法測(cè)定HbA1c水平(佩戴FGMS 3 d內(nèi)測(cè)定)。

1.2.3 TIR數(shù)據(jù)：所有患者佩戴雅培瞬感FGMS(醫(yī)院版)14 d，通過(guò)其官方軟件導(dǎo)出數(shù)據(jù)，剔除第1天和最后1 d的數(shù)據(jù)，根據(jù)剩余12 d的1152個(gè)葡萄糖數(shù)據(jù)計(jì)算TIR。同時(shí)采用Easy GV Version 9.0.R2軟件計(jì)算其他動(dòng)態(tài)葡萄糖相關(guān)指標(biāo)，包括標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation, SD)、變異系數(shù)(coefficient of variation, CV)、平均葡萄糖波動(dòng)幅度(mean ampli-tude of glycemic excursions, MAGE)、日間葡萄糖平均絕對(duì)差(mean of daily differences, MODD)。根據(jù)2017年中國(guó)持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南和2020年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association, ADA)糖尿病診療指南，TIR>70%定義為TIR達(dá)標(biāo)；采用CV評(píng)價(jià)血糖變異性，CV<36%為血糖穩(wěn)定，CV≥36%為血糖不穩(wěn)定[4- 5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位數(shù))表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示。采用Spearman法分析HbA1c與TIR的相關(guān)性，并繪制散點(diǎn)圖。采用簡(jiǎn)單線性回歸法分析TIR與HbA1c的關(guān)系。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

本研究共招募116例臨床診斷為T1DM的患者，其中2例修正診斷為青少年起病的成人型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young type 3, MODY3)、2例修正診斷為T2DM、1例合并貧血均被排除，4例中途退出研究，7例佩戴FGMS過(guò)程中探頭脫落，23例FGMS數(shù)據(jù)不完整。最終，77例符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的T1DM患者納入分析。其中男性25例(32.5%)、女性52例(67.5%)，年齡(40.8±14.7)歲，BMI(21.7±2.7)kg/m2，病程(9.3±9.0)年；46例(59.7%)起病時(shí)存在多飲、多食、多尿或體質(zhì)量下降(即“三多一少”)的臨床表現(xiàn)，30例(39.0%)以糖尿病酮癥(diabetic ketosis, DK)或DKA起病；治療方案上，59例(76.6%)為多針胰島素皮下注射，16例(20.8%)為持續(xù)胰島素皮下注射(continuous subcutaneous insulin infusion, CS-Ⅱ)，2例(2.6%)為兩針胰島素治療；平均胰島素用量(0.6±0.3)U/(kg·d)；27例(35.1%)同時(shí)應(yīng)用口服降糖藥；12例(15.6%)存在糖尿病慢性并發(fā)癥。

77例患者的HbA1c為(7.5±1.3)%，TIR為62.0(48.7，67.8)%，SD為(3.3±0.8)mmol/L，CV為(39.7±8.1)%，MODD為(3.2±1.0)mmol/L，MAGE為(6.7±1.6)mmol/L。

2.2 目標(biāo)范圍時(shí)間與糖化血紅蛋白的相關(guān)性

Spearman相關(guān)性分析顯示，HbA1c與TIR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.645，P<0.001)(圖1)。線性回歸方程為：HbA1c=10.58-0.05×TIR。TIR每增加10%，HbA1c下降0.5%。TIR分別為50.0%和70.0%時(shí)，對(duì)應(yīng)的HbA1c分別為8.0%和6.9%。

圖 1 HbA1c與TIR關(guān)系散點(diǎn)圖調(diào)整后R2=0.423，F(xiàn)=56.768，P<0.001

2.3 根據(jù)血糖變異性分層后目標(biāo)范圍時(shí)間與糖化血紅蛋白的相關(guān)性

分層分析結(jié)果顯示，血糖穩(wěn)定/不穩(wěn)定患者HbA1c與TIR均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.774，P<0.001；r=-0.560，P<0.001)，在血糖穩(wěn)定患者中二者相關(guān)性更強(qiáng)(圖2)。對(duì)于同一TIR，血糖穩(wěn)定者的HbA1c較血糖不穩(wěn)定者更高，如TIR為70%時(shí)，血糖穩(wěn)定/不穩(wěn)定患者對(duì)應(yīng)的HbA1c分別為7.4%和6.6%(表1)。

圖 2 血糖穩(wěn)定/不穩(wěn)定患者HbA1c與TIR散點(diǎn)圖

表 1 血糖穩(wěn)定/不穩(wěn)定患者TIR對(duì)應(yīng)的HbA1c

3 討論

本研究結(jié)果顯示，T1DM患者HbA1c與FGMS衍生的TIR呈負(fù)相關(guān)，TIR每增加10%，HbA1c下降0.5%。TIR分別為50.0%和70.0%時(shí)，對(duì)應(yīng)的HbA1c分別為8.0%、6.9%。進(jìn)一步分層分析結(jié)果顯示，血糖穩(wěn)定/不穩(wěn)定患者的HbA1c與TIR均呈負(fù)相關(guān)，且在血糖穩(wěn)定患者中二者相關(guān)性更強(qiáng)。對(duì)于同一TIR，血糖穩(wěn)定患者的HbA1c較血糖不穩(wěn)定患者更高。

近年來(lái)，多項(xiàng)研究如JDRF[6]、DIAMOND[7]、GOLD[8]、SWITCH[9]等均證實(shí)，在成人和兒童T1DM中應(yīng)用CGMS可以改善血糖控制，降低HbA1c水平。但CGMS在常規(guī)臨床中的應(yīng)用成功率較低，一方面是由于既往大多數(shù)CGMS花費(fèi)高、易用性較差[10];另一方面CGMS相關(guān)的葡萄糖指標(biāo)計(jì)算較復(fù)雜[5]，臨床應(yīng)用的可行性不高[11]。FGMS是新興的CGMS設(shè)備，其價(jià)格實(shí)惠、使用方便、探頭使用時(shí)間長(zhǎng)[10]，國(guó)內(nèi)部分醫(yī)院已將其納入醫(yī)保，應(yīng)用前景廣泛[12]。由于CGMS設(shè)備的不同以及人群種族的差異均影響CGMS衍生的葡萄糖指標(biāo)[13]，而FGMS上市時(shí)間短，臨床使用經(jīng)驗(yàn)尚不足，F(xiàn)GMS衍生的葡萄糖指標(biāo)在中國(guó)人群中的應(yīng)用價(jià)值尚有待探索。

盡管HbA1c被視為血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，但HbA1c相近人群的血糖變異性可能存在巨大差異。因此，HbA1c不能全面反映血糖的變化信息。TIR是近年來(lái)提出的葡萄糖控制的新指標(biāo)，其評(píng)估血糖控制方法更直觀，能提供HbA1c不能反映的血糖變異性信息。我國(guó)賈偉平教授等[3]率先報(bào)道了TIR與DR的關(guān)系，其將3262例T2DM患者分為非DR、輕度非增殖性DR(non-proliferating DR, NPDR)、中度NPDR及重度DR。結(jié)果表明，校正了HbA1c后，DR嚴(yán)重程度越高的患者TIR越低，且DR患病率隨TIR增加而下降。Beck等[14]研究顯示，TIR與DR進(jìn)展和微量蛋白尿有關(guān)，TIR每下降10%，DR進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加64%，微量蛋白尿發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加40%。上述研究提示，TIR在評(píng)估糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)中具有獨(dú)立于HbA1c的重要價(jià)值。但上述研究人群為T2DM患者，采用的是傳統(tǒng)CGMS設(shè)備。目前尚不清楚FGMS衍生的TIR在T1DM患者中是否具有相似價(jià)值。

明確TIR與HbA1c的關(guān)系對(duì)于指導(dǎo)臨床應(yīng)用TIR具有重要意義。Beck等[15]對(duì)4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)共545例成人T1DM患者的資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示TIR分別為50%和70%時(shí)，其對(duì)應(yīng)的HbA1c分別約為8%和7%，TIR增加10%相當(dāng)于HbA1c降低約0.5%。對(duì)T1DM和T2DM患者1137對(duì)HbA1c和TIR數(shù)據(jù)的分析表明，TIR為70%時(shí)對(duì)應(yīng)的HbA1c為6.7%，TIR每增加10%相當(dāng)于HbA1c下降0.8%[16]。基于TIR與HbA1c關(guān)系的研究結(jié)果，以及與糖尿病慢性并發(fā)癥關(guān)系的回顧性研究，2020年ADA建議TIR作為糖尿病臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)用于評(píng)估血糖控制情況，并建議無(wú)特殊情況的成人T1DM和T2DM患者的TIR控制目標(biāo)為70%[17]。然而，已有的TIR與HbA1c關(guān)系的研究主要納入了高加索人種，而無(wú)亞洲人群。此外，上述研究中應(yīng)用的CGMS設(shè)備不同，包含F(xiàn)GMS設(shè)備的研究?jī)H一項(xiàng)。由于不同種族及不同CGMS設(shè)備均會(huì)影響CGMS衍生的葡萄糖參數(shù)[13]，因此上述研究不能反映中國(guó)人群中FGMS衍生的TIR與HbA1c的關(guān)系。本研究對(duì)上述關(guān)系進(jìn)行了初步研究，為國(guó)內(nèi)首次報(bào)道，結(jié)果顯示TIR與HbA1c呈負(fù)相關(guān)(r=-0.645，P<0.001)，較Vigersky等[16]研究的相關(guān)性低(r=-0.84)。本研究TIR為50%和70%時(shí)對(duì)應(yīng)的HbA1c為8.0%和6.9%，TIR每增加10%相當(dāng)于HbA1c下降0.5%，與Beck等[15]報(bào)道的結(jié)果相符。表明中國(guó)成人T1DM患者中FGMS衍生的TIR與HbA1c的關(guān)系與在其他種族人群中CGMS系統(tǒng)衍生的TIR與HbA1c的關(guān)系一致，提示FGMS衍生的TIR也可作為重要的血糖指標(biāo)指導(dǎo)中國(guó)成人T1DM患者的血糖管理，F(xiàn)GMS衍生的TIR≥70%也可能作為中國(guó)成人T1DM患者的血糖控制目標(biāo)之一。

本研究進(jìn)一步分析表明，無(wú)論血糖是否穩(wěn)定，TIR與HbA1c均呈負(fù)相關(guān)，但在血糖穩(wěn)定(CV<36%)的患者中，TIR與HbA1c的相關(guān)性更強(qiáng)。在同一TIR水平下，血糖穩(wěn)定者對(duì)應(yīng)的HbA1c水平更高，提示血糖的變異可能影響FGMS衍生的TIR與HbA1c的關(guān)系。近期，Lu等[18]在T2DM患者中發(fā)現(xiàn)CGMS衍生的TIR與HbA1c的關(guān)系亦受血糖變異性的影響，提示血糖變異性影響TIR與HbA1c的關(guān)系與FGMS本身可能無(wú)關(guān)。TIR與HbA1c的關(guān)系受CV的影響支持TIR一定程度反映血糖變異性的結(jié)論，其具有HbA1c以外的價(jià)值。同時(shí)也提示，僅依賴于HbA1c與TIR的數(shù)量關(guān)系確立TIR的控制目標(biāo)可能并不合理，仍應(yīng)通過(guò)高質(zhì)量的臨床研究明確TIR與糖尿病患者預(yù)后的關(guān)系，從而制定TIR控制的合理目標(biāo)。

本研究不足：(1)樣本量較小，可能存在未被控制的混雜因素；(2)未能長(zhǎng)期隨診以探究FGMS衍生的TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系。

綜上，在中國(guó)成人T1DM患者中，F(xiàn)GMS衍生的TIR與HbA1c呈負(fù)相關(guān)，其可用于指導(dǎo)T1DM患者的血糖控制。但TIR與HbA1c相關(guān)性可能受血糖變異性的影響，未來(lái)需大樣本、多中心研究明確FGMS衍生的TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥以及HbA1c的關(guān)系，以確定T1DM患者TIR控制的目標(biāo)值。

作者貢獻(xiàn)：鄧明群負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、撰寫論文；周麗媛、翟笑、劉潔穎、付俊玲、虞睿琪、潘妘頔、馬麗媛負(fù)責(zé)患者病史的采集、體格檢查、血樣采集、FGMS佩戴等；于淼、許建萍、李文慧、馮凱負(fù)責(zé)患者的招募與納入；肖新華負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)、論文修訂。

利益沖突：無(wú)