加速康復外科理念推動下的多模式術后惡心嘔吐管理策略：《第四版術后惡心嘔吐管理指南》解讀

張 樂，宋鍇澄，申 樂

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院麻醉科，北京 100730

術后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是手術常見并發癥之一，定義為“術后24 h內發生的惡心、嘔吐”。普通患者發生率約為30%，而具有高危因素的患者發生率可達80%[1]。PONV可導致胃腸道反應、水電解質失衡、傷口裂開、顱內壓升高及吸入性肺炎等不良后果，因此PONV管理共識或指南的提出與更新具有重要臨床意義。隨著加速康復外科(enhanced recovery after surgery, ERAS)理念的不斷發展，醫務人員對PONV的認識、預防和處理不斷完善。2020年8月，在美國加速康復學會和門診麻醉學會的組織下，由國際專家組成的編寫組共同制定了《第四版術后惡心嘔吐管理指南》[2]。

該版指南旨在為成人和兒童PONV的治療提供更全面、循證的臨床建議，針對高危患者的識別、基線PONV風險的管理、PONV的多模式預防和補救性治療等均給出了切實可行的建議。為更好地推動該版指南應用于臨床實踐，本文將對重點內容進行解讀。

1 術后惡心嘔吐管理流程

1.1 成人

首先應識別PONV的高危因素，包括：(1)女性；(2)年輕；(3)不吸煙；(4)手術類型，如膽囊手術、腹腔鏡手術、婦科手術、減重手術；(5)既往PONV史或暈動病；(6)麻醉，如采用揮發性麻醉劑、氧化亞氮(笑氣)和術后阿片類藥物。其次應降低基線風險，包括減少吸入麻醉劑特別是氧化亞氮的使用，并考慮多模式鎮痛，采用無阿片類藥物的全憑靜脈麻醉(total intravenous anesthesia，TIVA)和區域麻醉技術，甚至圍術期使用中樞α2受體激動劑和β-受體阻滯劑，可降低PONV的基線風險。然后應將危險因素分層量化，評估PONV風險并指導預防和治療。以下8種藥物或預防措施可供選擇：(1)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受體拮抗劑，如昂丹司瓊；(2)糖皮質激素，如地塞米松；(3)抗組胺藥，如苯海拉明；(4)多巴胺受體拮抗劑，如氟哌利多；(5)丙泊酚維持麻醉；(6)神經激肽-1(neurokinin 1，NK-1)受體拮抗劑，如阿瑞匹坦；(7)針刺或按摩內關、合谷或足三里等穴位；(8)抗膽堿能藥物，如東莨菪堿皮貼。對于已經出現的PONV，應采用不同于已選措施的止吐藥物或方法進行補救治療(圖1)。

圖 1 成人PONV管理流程

1.2 兒童

同樣首先應識別PONV的高危因素，包括：(1)年齡≥3歲；(2)既往術后嘔吐(postoperative vomiting，POV)/PONV史或暈動病；(3)POV/PONV家族史；(4)青春期后；(5)手術類型，如斜視矯正、腺樣體扁桃體切除、耳廓成形術；(6)手術時間≥30 min；(7)使用抗膽堿酯酶藥物；(8)使用長效阿片類藥物。低危兒童(無高危因素)可不進行預防性用藥或僅給予1種5-HT受體拮抗劑或地塞米松，中危兒童(存在1～2個高危因素)建議預防性聯合使用5-HT受體拮抗劑和地塞米松，高危兒童(存在≥3個高危因素)建議在5-HT受體拮抗劑和地塞米松的基礎上采用TIVA。當已出現PONV時應采用不同于預防藥物種類的止吐藥物進行補救治療，如氟哌利多、異丙嗪、苯海拉明、甲氧氯普胺等，同時也可考慮采用針刺或按摩穴位的方法(圖2)。

圖 2 兒童PONV管理流程

2 降低術后惡心嘔吐基線風險策略

該版指南強調對于一些可優化的危險因素，可從麻醉方式的選擇，多模式鎮痛方案的選擇以及麻醉藥物的替代等方面著手，以降低PONV的基線風險，具體策略包括：(1)采用多模式鎮痛方案，圍術期盡量減少阿片類藥物用量；(2)優先采用區域麻醉；(3)優先使用丙泊酚誘導和維持麻醉；(4)避免采用揮發性麻醉劑；(5)適當水化作用；(6)采用舒更葡糖鈉代替新斯的明拮抗神經肌肉阻滯；(7)持續時間>1 h的手術避免使用氧化亞氮。

2.1 麻醉方式的選擇

早在2002年，Apfel等[3]即指出，吸入麻醉藥可能是術后早期嘔吐的主要原因，其可能通過刺激大腦皮層和嘔吐中樞，也可能通過刺激胃腸道迷走神經導致POV的發生。而丙泊酚在亞催眠劑量范圍內具有短暫的止吐作用，研究表明與止吐反應相關的中位血漿丙泊酚濃度為0.343 mg/L，遠低于全身麻醉(3～6 mg/L)或鎮靜(1～3 mg/L)的濃度范圍[4]。因此，該版指南建議，對于PONV高危患者，尤其是高危兒童患者，優先采用丙泊酚TIVA。一篇納入14項研究共2051例患者的薈萃分析亦證實，TIVA與吸入麻醉+單藥止吐預防相比，兩者總PONV風險并無差異(RR=1.06, 95% CI：0.85～1.32),需補救治療的風險亦無差異(RR=1.16, 95% CI:0.68～1.99)[5]。此外，區域麻醉、腹橫肌平面阻滯、椎管內阻滯等其他麻醉技術一方面能夠避免吸入麻醉藥的使用，另一方面在需要全身麻醉時也可減少阿片類藥物的用量。

2.2 多模式鎮痛方案的選擇

減少阿片類藥物用量仍然是降低POV/PONV基線風險的主要手段之一，該版指南在2019年版的基礎上，對多模式鎮痛進行了更新和總結，以期減少阿片類藥物的消耗，進而降低PONV的風險。(1)在疼痛發生前，預防性靜脈輸注對乙酰氨基酚作為多模式鎮痛方案的一部分，可減少惡心[6]。而口服對乙酰氨基酚雖然也可減少阿片類藥物用量[7]，但其對PONV的影響尚未得到充分證實。對于兒童，有兩項研究將圍術期靜脈輸注對乙酰氨基酚(15 mg/kg)和注射生理鹽水作對比，發現對乙酰氨基酚組PONV風險顯著降低[8- 9]。(2)隨機對照試驗和薈萃分析顯示，圍術期非甾體抗炎藥、選擇性COX- 2抑制劑可減少術后嗎啡的用量，然而也有數據表明，非選擇性的非甾體抗炎藥可能會產生術后并發癥，應謹慎使用[10- 12]。(3)α2受體激動劑右美托咪定具有鎮靜、鎮痛、抗焦慮、穩定血流動力學和減少麻醉藥用量的作用。2005年，Bakri等[13]將86例擬行腹腔鏡膽囊切除術的成人患者隨機分為兩組，分別在皮膚切開前單次給予1 μg/kg右美托咪定(Dexmed組，n=43)和8 mg 地塞米松(Dexa組，n=43)，結果顯示Dexmed組降低PONV發生率的作用與Dexa組相似。而另一項研究顯示，預防性給予0.5 μg/kg右美托咪定對PONV的發生率并無影響[14]。(4)術中輸注艾司洛爾也被證明可減少術后患者自控鎮痛中阿片類藥物需求,從而降低PONV風險[15]。(5)根據Weibel等[16- 17]發表的文獻可知，在腹腔鏡腹部手術中輸注利多卡因可降低PONV的風險，而其他類型手術未見類似結果。在兒童中， Echevarria等[18]的研究也表明靜脈輸注利多卡因可降低POV的發生率。(6)N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑氯胺酮作為多模式鎮痛方案的一部分，對于阿片類藥物需求較高的患者，預防PONV作用可能較好[19]。本版指南雖然尚未給出明確的多模式鎮痛意見，但進一步更新了多模式鎮痛的內容和內涵，為進一步明確多模式鎮痛方案奠定了堅實基礎。

2.2 麻醉藥物的替代

因有研究質疑新斯的明對PONV影響的臨床相關性，“減少新斯的明使用”已從2019年版指南“降低基線風險策略”的列表中刪除。本版指南中再次提及新斯的明，源于一篇新的薈萃分析報告結果，即采用舒更葡糖鈉逆轉神經肌肉阻滯的患者發生PONV的風險更低[20]。即使該結論的證據質量不高，但對PONV高風險的患者仍然推薦采用舒更葡糖鈉替代新斯的明拮抗肌松效果。

有較高級別的研究證據發現，在兒童進手術室之前，經鼻給予右美托咪定比經鼻或經口給予咪達唑侖PONV的發生率更低，因此，對于兒童可考慮經鼻給予右美托咪定用于分離焦慮[21]。

3 新型止吐藥物及多模式預防方案

3.1 新型止吐藥物

3.1.1 第二代5-HT3受體拮抗劑：帕洛諾司瓊

第一代5-HT3受體拮抗劑仍然是預防和治療PONV的一線用藥，代表藥物昂丹司瓊也被認為是PONV治療的“金標準”。隨著研究的深入，第二代5-HT3受體拮抗劑逐漸受到青睞，該指南介紹了雷莫司瓊和帕洛諾司瓊兩種第二代5-HT3受體拮抗劑。其中，帕洛諾司瓊對于5-HT3受體具有更高的特異性結合力以及選擇性親和力，對NK- 1受體也具有抑制作用，同時具有較長的半衰期。指南的推薦劑量為0.075 mg靜脈注射。有效性方面，帕洛諾司瓊對PONV的預防效果較好，薈萃分析表明，帕洛諾司瓊(0.075 mg)相比昂丹司瓊(4 mg和8 mg)、格拉司瓊(1 mg)、地塞米松(5 mg和8 mg)、朵拉司瓊(12.5 mg)、托烷司瓊(2 mg)、雷莫司瓊(0.3 mg)更有效(證據等級：A1)[22- 24]。安全性方面，帕洛諾司瓊最常見的不良反應為便秘、短暫的肝酶升高、頭痛等，但帕洛諾司瓊是唯一一種不會影響QTc間期(反映心臟去極化和復極作用的指標)的5-HT3受體拮抗劑。對于兒童，帕洛諾司瓊可能是一種副作用最小且有效的止吐藥，但最低有效劑量尚未明確[25]。因此，帕洛諾司瓊是一種值得進一步研究的新型止吐藥物。

3.1.2 NK- 1受體拮抗劑：阿瑞匹坦

NK- 1受體拮抗劑通過與大腦中的NK- 1受體高選擇性結合，抑制P物質而發揮止吐作用，阿瑞匹坦作為NK- 1受體拮抗劑，對5-HT3受體和多巴胺受體均具有弱親和力，其半衰期為40 h。該指南推薦的用藥時機和劑量是麻醉誘導前給予40 mg阿瑞匹坦口服。研究證明，阿瑞吡坦40 mg口服與帕洛諾司瓊0.075 mg靜脈注射的止吐效果相當，但優于昂丹司瓊[26]。

3.1.3 糖皮質激素：甲潑尼龍

甲潑尼龍預防PONV的機制仍不清楚，可能與抗炎作用及直接作用于中樞神經系統的孤束核有關，用藥不良反應與地塞米松并無區別。2019年版指南提出甲潑尼龍40 mg靜脈注射對預防遲發型PONV有效。此版指南對甲潑尼龍的推薦劑量仍然是40 mg，靜脈注射，仍未推薦最佳給藥時機，指南采納的薈萃分析顯示，甲潑尼龍(40～125 mg)可減少髖、膝關節手術術后疼痛及PONV的發生率[27]。

3.1.4 多巴胺受體拮抗劑：氨磺必利

氨磺必利是最近美國食品藥品監督管理局批準用于PONV管理的一種靜脈制劑，是多巴胺D2和D3受體拮抗劑，也是一種口服抗精神病藥物。指南推薦，在麻醉誘導時給予5 mg氨磺必利靜脈制劑可減輕術后惡心的發生率，若患者在此前接受過非多巴胺受體拮抗劑預防PONV，則推薦10 mg氨磺必利用于PONV的挽救治療[28]。

3.1.5 其他藥物：加巴噴丁

術前1～2 h口服加巴噴丁600～800 mg可降低PONV的風險[29]，證據級別為A1級。但根據2019年美國食品藥品監督管理局發布的一項藥物安全通訊警告，當加巴噴丁作為多模式鎮痛方案的一部分使用時，減少術中阿片類藥物使用的同時應警惕患者呼吸抑制風險，特別是老年患者。

3.2 多模式預防方案

越來越多的研究支持多模式方案預防PONV，不僅包括不同類別止吐藥物的聯合應用，還包括藥物和非藥物技術的聯合，例如，止吐藥物與針刺技術聯合，止吐藥物與多模式鎮痛技術聯合等，本文著重介紹多種藥物聯合預防方案。

對于成人，5-HT受體拮抗劑+地塞米松(4 mg或8 mg)仍是預防PONV的基礎，但兩種以上藥物聯合預防的研究正在興起，例如地塞米松聯合昂丹司瓊和帕洛諾司瓊。有研究表明，在接受TIVA聯合椎管內麻醉擇期腹腔鏡手術的患者中，阿瑞匹坦80 mg+地塞米松4～8 mg+昂丹司瓊4 mg 的3種藥物組合方案優于地塞米松+昂丹司瓊雙聯方案[30]。雖然應用兩種以上藥物的止吐效果明顯，但仍需更多的研究來確定采用2種以上藥物的安全性及最佳劑量。

對于PONV中危兒童，建議聯合應用5-HT受體拮抗劑和糖皮質激素預防PONV。其中昂丹司瓊(50～100 μg/kg)+地塞米松(150 μg/kg)是最常見的組合。對于高危兒童建議在上述雙藥聯合的基礎上加用TIVA。需注意的是，是否采用丙泊酚TIVA應與發生兒童心動過緩事件風險增加相權衡，發生心動過緩時可通過服用格隆溴銨治療。多項研究表明，對于兒童，聯合應用多種止吐藥可能更有效地挽救治療已發生的PONV。例如，昂丹司瓊+氟哌啶醇+地塞米松比昂丹司瓊+氟哌啶醇更有效[31]，帕洛諾司瓊+地塞米松比單獨帕洛諾司瓊更有效[32]，此外，30 μg/kg咪達唑侖聯合昂丹司瓊效果優于單用昂丹司瓊[33]。

4 術后惡心嘔吐綜合管理

在ERAS理念中，PONV的管理非常重要。2016年，美國加速康復協會(American Society for Enhanced Recovery，ASER)發布了一份專家聲明，包括：所有患者均應在圍術期接受PONV預防；用于治療和預防的藥物量應由可改變和不可改變的危險因素的數量決定；采用的藥物應有不同的作用機制，以實現多模式預防的益處[34]。這與該指南推薦的PONV管理理念幾乎一致。值得注意的是，該指南給出了各種術中ERAS方案對于PONV管理的建議，推薦采用的干預措施一般包括TIVA、最低限度的術前禁食時間、碳水化合物飲料、充足的水化作用和多模式鎮痛以減少阿片類藥物的應用。這些干預措施中，TIVA和多模式鎮痛已在上文中進行詳細解讀，關于術前禁食水和充足的水化作用，推薦麻醉前2 h給予患者不含酒精的清飲料，麻醉前6 h給予清淡膳食，對于需要腸道準備的患者，可適當給予靜脈輸液，術中注意液體管理等，其目的雖是糾正和維持患者水電解質的平衡，但對于預防PONV亦具有重要意義。值得注意的是，術前飲用碳水化合物飲料雖然已被證實可減弱夜間禁食和手術誘發的分解代謝，減輕術后胰島素抵抗，但對于降低PONV的發生率無明顯作用。

5 小結

預防PONV作為麻醉管理的重要內容，同樣也是ERAS的重要組成部分，在減少患者術后嚴重并發癥的同時，有利于加速患者康復，提高患者滿意度。該指南所推薦的成人及兒童PONV管理流程為PONV的規范化管理提供了循證依據，降低患者的基線風險、實施多模式預防以及更好地結合ERAS理念，一方面需要在臨床工作中有效落實，另一方面還需要通過更多的研究不斷加以完善。

作者貢獻：張樂負責查閱文獻，撰寫初稿；宋鍇澄、申樂負責修訂論文。

利益沖突：無