對新形勢下藥品再注冊工作的思考和建議

朱娟 王曉曦 張景辰

摘 要 通過分析上海市藥品再注冊工作的申報概況和存在的主要問題，結合新版《藥品注冊管理辦法》，對新形勢下的藥品再注冊工作進行思考并提出建議，希望能充分發揮藥品再注冊在上市后藥品監管中的作用，提高對上市后藥品的風險控制和監管能力，確保申請人履行主體責任，更好地保障公眾用藥的安全、有效和質量可控。

關鍵詞 藥品再注冊 上市后藥品 風險控制 監管建議

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）13-0003-03

Thoughts and suggestions on drug re-registration under the new situation

ZHU Juan， WANG Xiaoxi， ZHANG Jingchen

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT This paper analyzes the general situation of drug re-registration and the main problems in the re-registration work and propose some thoughts and suggestions on drug re-registration work under the new situation in combination with the newly promulgated Measures for the Administration of Drug Registration. It is hoped to give full play to the role of drug reregistration in post-marketing drug supervision， to improve the risk control and supervision ability of post-marketing drugs， to ensure the applicants to fulfill their main responsibility and better guarantee the safety， effectiveness and quality controllability of public medication.

KEy WORDS drugs re-registration； post-marketing drugs； risk control； regulatory suggestions

藥品再注冊的目的在于對已上市藥品的安全性、有效性和質量可控性進行延續審查和系統評價，以淘汰在藥品批準證明文件上載明的有效期內未上市，沒有履行持續考察藥品質量、療效和不良反應責任，以及安全風險較大的品種，實現上市后藥品的安全風險控制和藥品的全生命周期管理。

2015年8月，國務院印發了《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》[1]，由此拉開了我國藥品審評審批制度改革的序幕。該意見提出了“簡化藥品審批程序，完善藥品再注冊制度”等12項重大改革舉措和任務。新版《藥品注冊管理辦法》[2]規定，藥品注冊證書的有效期為5年；在藥品注冊證書有效期內，持有人應持續保證上市藥品的安全性、有效性和質量可控性，并在有效期屆滿前6個月申請藥品再注冊。

目前，上海市藥品生產企業數量已增至近200家，藥品批準文號合計超過5 000個，藥品監管工作日益繁重和緊迫。藥品再注冊作為一項確保藥品質量的重要制度，在新形勢下如何更規范、科學和有效地推進，對于強化藥品安全管理，防范或化解藥品安全風險隱患，促進企業生產療效更好、安全性更高、可獲得性更強的藥品，滿足人民日益增長的健康生活需求，意義重大。

1 上海市藥品再注冊申報概況

全國統一換發藥品批準文號工作于2002年完成，2007年啟動第一輪藥品再注冊工作，集中在2010年完成。藥品再注冊每5年1次。因第三輪（2019—2021年）藥品再注冊仍在申報過程中，故本文對上海市的第二輪（2014—2016年）藥品再注冊完成情況進行匯總分析。

上海市第二輪藥品再注冊審評共完成193家藥品生產企業的3 492件藥品再注冊申請，其中中藥592件（17%），化學藥品2 758件（79%），生物制品142件（4%）。由于化學藥品批準文號數量較多，故其再注冊申報數量也較大，是其他藥品類別再注冊申報數量總和的近4倍。在藥品再注冊申請品種中，1 888個（54%）常年生產，1 604個（46%）未生產。

2 上海市已上市藥品生產現狀情況調查

為更好地了解上海市藥品生產企業的生產現狀，上海藥品審評核查中心設計了一調查問卷。選擇持有藥品批準文號數量較多的企業、以生產高風險品種為主的企業、開展仿制藥質量和療效一致性評價且已執行藥品上市許可持有人（marketing authorization holder， MAH）制度的企業，共發放調查問卷20份，涉及到的企業類型包括國有、民營和合資企業等。問卷回收率為100%。此調查覆蓋了有代表性的藥品再注冊申報企業和藥品批準文號持有企業，調查結果具有一定的代表性。

匯總分析上海市第二輪藥品再注冊申報情況，發現長期不生產的藥品批準文號數量較多，占比高達46%。問卷調查結果也顯示，藥品批準文號持有數量較大的生產企業均有閑置的藥品批準文號，且占比在50%左右。至于藥品批準文號閑置的主要原因，所調查企業中有92%的生產企業認為利潤低甚至成本倒掛；83%的生產企業認為原料藥被少數企業壟斷，導致原料藥供應不足，影響制劑生產、上市；58%的生產企業認為需求量不穩定或因工藝問題而無法規模化生產。對于閑置藥品批準文號的處理，所調查企業均未表示將予以放棄，而是均表示會通過申請增加生產許可范圍、申請恢復生產、申請MAH、申請仿制藥質量和療效一致性評價等方式盤活此閑置資產。在回收的調查問卷中，90%的生產企業選擇“已有生產許可范圍，只需申請恢復生產”；60%的生產企業選擇“通過藥品上市許可持有人途徑，委托有生產條件的企業生產”；40%的生產企業選擇“變更處方工藝后，申請仿制藥質量和療效一致性評價”。由此可見，除申請恢復生產外，大部分生產企業希望通過MAH制度等賦予閑置藥品批準文號新的生命力。

3 上海市藥品再注冊申報主要問題梳理

藥品再注冊是對藥品生產企業上市品種近5年來的質量情況、安全性和有效性的綜合評價，是藥品全生命周期管理的重要組成部分，而不是簡單的藥品注冊資料的重復提交。2020年以來，上海市迎來了第三輪藥品再注冊申報高峰。雖然在前兩輪藥品再注冊工作中，我們已對申報情況進行了一定的梳理并提出了一些規范，但隨著國家政策和法規更新、藥品技術要求或藥典標準提高，在目前的藥品再注冊申報中仍存在一些重要問題。

3.1 資質證明性文件不符合要求

部分長期不生產的藥物品種，藥品批準文號持有人在變更生產場地后僅對生產許可證上的生產地址進行了變更，而未對注冊批件中的生產地址申請變更，導致生產許可證上的生產地址與注冊批件中的生產地址不一致。此外，有些藥物品種的劑型未包含在生產許可證上載明的生產范圍內；一些生產企業的原料藥生產許可證上沒有注明品種的具體名稱。這些品種的相關資質證明性文件均不符合規定。

3.2 再注冊申報資料不完善且部分內容流于形式

藥品再注冊申報資料不完善的情況主要表現為：首次再注冊品種未完成藥品批準證明文件中載明的需補充完成的后續研究內容，如需補充進行Ⅳ期臨床試驗的沒有提供Ⅳ期臨床試驗總結報告；正常生產、上市的藥品，存在變更處方、工藝或變更生產場地、原料藥來源等情況，卻未提交相應的補充申請批件等。

部分再注冊申報資料內容流于形式，如注射劑類高風險品種未提供高風險品種定期安全性更新報告證明、5年內的藥品臨床使用情況總結及不良反應數據庫檢索情況總結過于簡單等。此外，對于2007年10月1日前受理、2007年10月1日后批準的注射劑品種，需按《化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求》提供研究資料，而部分生產企業僅提供綜述性說明，沒有完整提供劑型規格的合理性和必要性、注射劑處方工藝合理性和可行性研究、滅菌工藝驗證資料等。

3.3 生產企業變更藥品生產相關要素卻未進行系統、科學的研究驗證

在上市藥品的生產過程中，如生產企業存在對廠房和生產設備、設施的改進或變更情況，應及時進行相應的研究驗證，并全面評估這些改進或變更對藥品質量的影響，明確需否申報補充申請。對于現生產工藝與原批準工藝相比已發生變更且影響藥品質量的，生產企業應按新版《藥品注冊管理辦法》中的相關規定申報補充申請，獲得受理通知書后方可進行再注冊申請。如注射劑生產線變更，需申報補充申請；按現行版中國藥典規定，眼用制劑為無菌制劑，其生產應符合無菌要求，生產企業需增加無菌生產許可范圍，將生產工藝變更為無菌生產工藝等。

我們在藥品再注冊審評工作中發現，一些生產企業未說明變更的原因，沒有很好地進行相應的工藝驗證，沒有全面評估變更對藥品質量的影響。

3.4 長期不生產的藥物品種恢復生產、上市后將帶來安全隱患

高質量的藥品監管是建立在藥品正常生產、銷售和使用的基礎上的。在上海市藥品再注冊品種中，5年內未生產的品種數量不少。事實上，還有一些經過兩輪藥品再注冊仍均未生產的品種。對于這些“僵尸”品種，由于無法進行質量評價及不良反應監測，若日后上市，不僅存在安全隱患，也會給藥品監管帶來一定的困難。

通過問卷調查發現，生產企業基本上均希望通過申請恢復生產、變更處方和工藝后申請仿制藥質量和療效一致性評價、申請成為MAH后委托生產等方式盤活閑置的藥品批準文號。但是，對于一些早期原批準工藝過于簡單或無法溯源的品種，由于通常會比對該品種上次再注冊申報的生產工藝，故可能出現再注冊審查依據不足的問題，再注冊存在不確定性。

4 對新形勢下藥品再注冊工作的思考和建議

4.1 強化MAH作為藥品再注冊申報主體的責任擔當，全面落實藥品全生命周期管理要求

MAH在藥品注冊證書有效期內應履行持續考察藥品質量、療效和不良反應的責任，在規定期限內完成既定的上市后研究，完成藥品上市后評價。若藥品無療效不確切、不良反應大或其他原因造成的健康危害，則在其注冊證書有效期屆滿前，MAH應及時提出再注冊申請，確保藥品批準文號的時效得以延續。

新版《藥品注冊管理辦法》中未將不具備藥品管理法規定的生產條件作為不予藥品再注冊的前提條件。對于多年未生產的藥物品種，其批準文號持有人能通過申請成為MAH，然后將該品種委托給有生產許可范圍的企業生產，以盤活此批準文號，提高資源配置效率。MAH既可自家生產藥品，也可委托其他藥品生產企業生產。MAH的生產許可范圍中應標明委托生產的藥品和企業名稱，再注冊時還應提供受托生產企業資質的證明性文件。MAH在藥品全生命周期中承擔主體責任。

4.2 明確新政策下藥品再注冊形式審查和技術審評的要點，基于風險考量審查首次再注冊藥品

新版《藥品注冊管理辦法》中明確指出：“藥品再注冊需對持有人開展的藥品上市后評價和不良反應監測情況，按照藥品批準證明文件和藥品監督管理部門要求開展的相關工作情況，以及藥品批準證明文件載明的信息變化情況等進行審查。”目前，附條件批準、優先審評審批等加速審評審批政策的實施使得新藥的上市日程大幅提前，但由此也產生了新藥的商業化規模生產工藝驗證批次有限，注冊批件中出現需繼續完善藥學和臨床研究等要求，新藥上市后生產工藝變更和技術轉移頻繁等新情況。我們需加強對高風險品種處方、工藝變更的管理，同時也應允許不影響藥品質量且已經研究驗證的合理的工藝變更，給工藝改進留出足夠的空間，鼓勵技術進步，提高藥品質量。

對于藥品上市后變更，按照其給藥品安全性、有效性和質量可控性帶來的風險程度，實行分類管理，分為審批類、備案類和報告類變更3類。藥品再注冊申報時，批準文號持有人應提供5年內藥品批準證明文件及其附件（包括藥品注冊證書、藥品生產工藝、質量標準、說明書和標簽等）上所載明信息的變化情況和相關批準、備案、年度報告等情況，并進行匯總回顧分析，形成基于風險的評估報告。對于首次再注冊藥品，評估報告是藥品再注冊審查的重點，審查時應特別關注批準文號持有人是否履行了持續考察藥品質量、療效和不良反應的責任，是否在規定期限內完成了藥品批準證明文件上所載明要求進行的研究工作等情況。

新修訂的藥品管理法對藥品上市后管理提出了明確的要求：建立年度報告制度，批準文號持有人應每年將藥品生產銷售、上市后研究、風險管理等情況按規定向藥品監管部門報告[3]。我們建議，可借鑒歐盟的藥品再注冊工作模式（一般只進行1次再注冊。如審查認為藥品需作進一步研究和監控，則要求多1次再注冊）[4]，根據首次再注冊的情況決定是否需要進行下一輪再注冊。這樣做，既遵循了藥品生命周期規律，又能節減藥品監管資源。

4.3 基于風險評估結果，實現藥品再注冊與藥品現場檢查信息共享，對于在再注冊申報審查中發現問題的高風險藥品，應予以密切關注，加強日常監管和檢查

對于正常生產、銷售和使用的高風險藥品，如高活性、高毒性、高致敏性藥品（包括微量交叉污染即能引發健康風險的藥品，如青霉素類、細胞毒性類、性激素類藥品），以及無菌藥品、生物制品（含血液制品）等[5]，在再注冊審查過程中如發現有不良反應風險高、處方或工藝變更、抽驗不合格、長期不生產后恢復生產等情況，需重點關注其再注冊評估報告，基于風險評估結果，加強監管。

加強對高風險藥品的監管是合理分配有限的監管資源的重要舉措，尤其是在藥品再注冊高峰期，需在短期內完成大量的申報資料的審查工作，此時更應明確審查的重點，避免忙中出錯。

對于在藥品再注冊審查中發現問題的高風險藥品，應予以密切關注，建立再注冊審查信息共享機制，加強日常監管和檢查。

4.4 通過再注冊制度建立藥品淘汰機制，引導生產企業合理保留原有藥品批準文號，適當放棄長期不生產的藥物品種，優化產品結構

除了嚴格執行新版《藥品注冊管理辦法》中關于不予再注冊的規定外，我們應充分發揮藥品不良反應監測和評價體系的作用，為藥品再注冊審查提供科學的依據。結合仿制藥質量和療效一致性評價、注射劑質量再評價等專項工作，逐步淘汰工藝不合理、質量不穩定、療效不確切、安全性差的藥物品種。以藥品上市后監管為切入點，融合品種風險、工藝風險、廠房設施風險、質量體系風險4方面風險管理，實施以品種為主線的藥品全生命周期監管，通過藥品再注冊制度全面監測藥品的安全性、有效性和質量可控性，促進產業高質量發展，滿足人民的用藥需求。

5 結語

本文從藥品監管法規對藥品再注冊的規定入手，分析了上海市藥品再注冊申報的現況及存在的主要問題，提出了新形勢下強化MAH的主體責任，基于風險考量審查首次再注冊藥品，密切關注高風險藥品，通過再注冊制度建立藥物品種淘汰機制以優化企業產品結構等建議。我們希望能使有限的藥品監管力量發揮出更大的效用，以點帶面，從制度上完善藥品從上市前研究到上市后監管、再注冊審查等各個環節的監管，構筑起有中國特色的藥品全生命周期監管體系，提高我國制藥行業的綜合實力和國際競爭力。

參考文獻

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[2] 國家市場監督管理總局. 藥品注冊管理辦法[EB/OL].（2020-01-22） [2021-02-03]. http：//www.gov.cn/zhengce/ zhengceku/2020-04/01/content_5498012.htm.

[3] 中華人民共和國藥品管理法[EB/OL]. （2019-08-26） [2021-02-03]. http：//www.npc.gov.cn/npc/c30834/201908/26a6b28d d83546d79d17f90c62e59461.shtml.

[4] 鄭洋洋， 董志， 夏永鵬. 借鑒美國和歐盟經驗完善我國藥品再注冊制度[J]. 中國醫藥工業雜志， 2014， 45（10）： 999-1000； 后插1-后插3.

[5] 國家食品藥品監管總局. 食品藥品監管總局關于印發藥品生產現場檢查風險評定指導原則的通知[EB/OL]. （2014-05-11） [2021-02-03]. http：//www.cfdi.org.cn/kindeditor_ file/68/file/1429857417.9.pdf.