血清涎液化糖鏈抗原-6 對機械通氣輸血患者發生急性肺損傷的預測價值

徐健，李先莉 ，楊麗華，吳林伯

1 達州市中心醫院輸血科，四川達州635000；2 達州市中心醫院醫學檢驗科；3 達州市中心醫院血液科

機體在嚴重創傷、消化道大出血、大型復雜手術等情況下，充足的血液輸注可挽救患者的生命。但大量輸血的同時亦會引起各種并發癥，其中在輸血后6 h 內出現的以非心源性急性肺水腫和低氧血癥為主要病理表現的急性肺損傷（ALI）是輸血相關死亡的主要并發癥之一，患者病死率在5%～35%。目前尚未發現預測輸血相關ALI 特異性的實驗室指標［1-2］。涎液化糖鏈抗原-6（KL-6）是一種分泌型跨膜高相對分子質量蛋白，其在肺泡Ⅱ型細胞、支氣管、肺腺體、消化系統及乳腺中均有表達［3］。目前，國內外研究發現，KL-6 在增殖、受激發和受損的肺泡Ⅱ型上皮細胞中高表達，可作為評估肺泡損傷的直接實驗室指標，且其與肺泡毛細血管通透性的改變有一定聯系［4-5］，故KL-6 可能對輸血相關ALI的預測有一定指導意義。目前，關于KL-6 與輸血相關ALI的研究鮮有報道。本研究分析血清KL-6水平對機械通氣輸血患者發生ALI的預測價值，旨在為ALI的早期預測提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取 2018 年 1 月—2020 年 6 月于達州市中心醫院隨診的機械通氣并行輸血治療的患者412 例作為研究對象。納入標準：①氣管插管下機械通氣患者；②輸血治療符合衛生部制定的輸血技術規范［6］；③患者或家屬同意進入本研究。排除標準：①慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、急性呼吸窘迫綜合征；②氣胸、誤吸及胸腔積液；③心功能Ⅲ級及以上；④惡性腫瘤；⑤放療、化療及激素應用者；⑤治療過程中發生呼吸機相關肺損傷。入組患者均簽署知情同意書，本研究獲醫院倫理委員會批準（2019 027號）。

1.2 治療方法 入組患者進行規范化的原發病治療、個體化抗菌藥物的應用和液體管理、維持穩定的酸堿平衡、營養支持及各器官功能維護等綜合治療，并行保護性機械通氣（容量控制+正壓通氣）。潮氣量 6～8 mL/kg，PEEP 5～15 cmH2O，呼吸頻率12～20 次/min，通氣量4～10 L/min。接受咪達唑侖5～10 mg/h、舒芬太尼 10～20 μg/h 持續靜脈泵入，SAS 評分維持在2 分，依據動脈血氣分析、脈搏血氧飽和度調整呼吸機參數，維持動脈血PaO2＞60 mmHg，PaCO2＜50 mmHg。輸血治療按照衛生部制定的輸血技術規范進行，當出現ALI 時進行呼吸和循環支持治療［6］。

1.3 監測指標 記錄患者的基本資料，包括性別、年齡、體質量指數（BMI）、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、原發疾病情況及輸血量。分別于輸血治療前、輸血后6 h 抽取患者靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心10 min（離心半徑14 cm），分離血清，使用酶聯免疫吸附法對KL-6 和B 型利鈉肽（BNP）進行檢測，檢測試劑盒均購于雙贏生物科技有限公司（上海）。同時，上述3 個時間段對患者進行肺損傷評分（Murray評分）、動脈血氣分析、呼吸機參數平臺壓和峰壓檢測，并計算氧合指數（動脈氧分壓÷吸氧濃度×100%）。Murray 評分系統從氧合指數、正壓通氣值、胸部X 線變化及肺順應性進行評分，評分＞0.25 分時可診斷為肺損傷［7］。輸血后 6 h 內 ALI 的診斷符合美國國家心肺血液研究所制定的標準［8］，確診ALI的患者進入ALI 組（142 例，34.47%），未發生ALI 的患者進入非ALI組（270例，65.53%）。

1.4 統計學方法 采用SPSS23.0 統計軟件。計量資料符合正態分布以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料使用例（構成比）表示，組間差異使用χ2檢驗。使用Pearson 相關分析血清KL-6 與肺損傷指標的相關性，使用受試者工作特征（ROC）曲線評估血清KL-6 對輸血后 ALI 的預測價值。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 輸血前ALI組和非ALI組一般資料、血清KL-6及ALI相關指標比較 輸血前，ALI組142例，其中男80例，女62例，年齡50～73（61.23 ± 11.54）歲。其中既往史中患有高血壓54 例、糖尿病48 例、冠心病50例，BMI為19～24（21.47 ± 2.36）kg/m2。原發疾病中神經外科手術患者30例、普通外科手術患者26例、各種大創傷70例，手術治療后16例。KL-6為（213.49±26.57）U/mL，氧合指數為（322.57 ± 21.43）mmHg，呼吸機平臺壓為（16.37±2.45）cmH2O，呼吸機峰壓為（25.28 ± 4.29）cmH2O，Murray 評分為（0.10 ± 0.06）分，BNP為（72.33±16.59）μg/L，輸血量為（624.56±116.37）mL。非ALI組270例，其中男168例，女102例，年齡 50～70（60.15 ± 9.38）歲。其中既往史患有高血壓 87 例、糖尿病 81 例、冠心病 79 例，BMI 為19～23（21.54 ± 2.16）kg/m2。原發疾病中腦血管意外48例、消化道大出血41例、各種大創傷146例，手術治療后35例。KL-6為（209.45±25.27）U/mL，氧合指數為（323.46±22.59）mmHg，呼吸機平臺壓為（15.86 ± 3.33）cmH2O，呼吸機峰壓為（24.72 ±3.17）cmH2O，Murray 評分為（0.09 ± 0.05）分，BNP為（69.58 ± 19.34）μg/L，輸 血 量 為（633.71 ±121.27）mL。兩組年齡、性別、既往病史、BMI、原發疾病、KL-6、氧合指數、呼吸機平臺壓、呼吸機峰壓、Murray 評分、BNP 及輸血量比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.2 輸血前后ALI 組和非ALI 組血清KL-6 和ALI相關指標變化 ALI 組輸血后的KL-6、肺損傷評分（Murray評分）、呼吸機平臺壓、呼吸機峰壓高于輸血前和非ALI 組輸血后，而氧合指數低于輸血前和非ALI 組輸血后（P均＜0.05）；非 ALI 組輸血后 KL-6、Murray 評分、呼吸機平臺壓、呼吸機峰壓、氧合指數及BNP 與輸血前相比無明顯變化（P均＞0.05）。見表1。

表1 輸血前后兩組KL-6和ALI相關指標比較（）

表1 輸血前后兩組KL-6和ALI相關指標比較（）

注：與非ALI組輸血后相比，*P＜0.05；與同組輸血前相比，#P＜0.05。

組別 n ALI組 142輸血前輸血后非ALI組 270輸血前輸血后氧合指數（mmHg） 呼吸機峰壓（cmH2O）呼吸機平臺壓（cmH2O）Murray評分（分）BNP（μg/L）KL-6（U/mL）322.57±21.43 193.54±32.69*#25.28±4.29 29.46±5.12*#16.37±2.45 20.32±3.67*#0.10±0.06 1.16±0.43*#72.33±16.59 73.12±15.46 213.49±26.57 756.39±56.54*#209.45±25.27 210.84±27.39 323.46±22.59 322.51±24.36 24.72±3.17 24.14±3.68 15.86±3.33 16.04±3.46 0.09±0.06 0.10±0.06 69.58±19.34 70.45±20.36

2.3 ALI 組輸血后KL-6 水平與Murray 評分和氧合指數的相關性 Pearson 相關分析顯示，ALI 組血清KL-6 水平與 Murray 評分呈正相關（r=7.440，P＜0.001），與 氧 合 指 數 呈 負 相 關（r=-0.771，P＜0.001）。

2.4 血清KL-6 水平對輸血后ALI 的預測價值 血清 KL-6 診斷 ALI 的 ROC 曲線下面積為 0.931（P＜0.001），最佳截斷值為374.85 U/mL，準確度為83.8%，靈敏度為88.41%，特異度為95.42%。

3 討論

輸血導致的ALI是急性呼吸窘迫癥的一種表現形式，一般于輸注血液制劑6 h 內出現，主要臨床表現為急性肺水腫和難治性低氧血癥，每輸入1 U 血液制品，ALI 的發生率增加0.02%。據統計，輸血相關死亡的首要因素就是ALI，約占總死亡人數的38%，而重癥監護室患者輸血相關ALI 發生率更高，病死率高達60%［9-10］。本研究觀察到輸血相關ALI的發生率為34.47%，高于既往文獻報道的10%左右［11］，可能因為本研究入組人群中危重患者較多，身體機能和耐受能力較差，輸血后ALI的發生率較高。輸血相關ALI 的發病機制目前尚未完全闡明，根據現有的研究結果推測，其病理學機制可能與急性呼吸窘迫癥相近，主要為患者輸注大量血液制劑后，導致中性粒細胞大量聚集、黏附于肺微血管中，其在匯積處釋放大量水解酶和氧自由基損傷血管內皮細胞［12］，進而引起肺泡毛細血管通透性增加、肺表面活性物質減少、大量蛋白滲出形成透明膜，引起肺泡換氣障礙引發ALI［13］。目前，尚無預測輸血相關ALI的特異性指標，其臨床評估較為復雜、實驗室檢查不確定性較高，臨床主要以排除心源性、循環超負荷、輸血過敏及溶血反應等方法來鑒別ALI，漏診率和誤診率均較高［14］。有研究認為，檢測患者體內供體血液中的白細胞抗原和抗體有助于ALI 的預測，但人類白細胞抗原和抗體的檢出率極低，對ALI 的預測價值極為有限，因此，精準評估ALI的血清學指標是現階段的研究重點［15］。

KL-6 是上世紀九十年代發現的一種大分子糖蛋白抗原物質，屬于黏液素MUC1家族之一，其主要由肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌［16］。近年來，眾多研究報道了KL-6 的表達可能與腫瘤、肺間質性疾病、部分新生兒疾病及肺損傷有關。覃錦玉［17］研究顯示，慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重期患者的血清KL-6水平升高，且與1 s率呈負相關，提示KL-6參與了COPD 肺損傷的全程。羅臻等［18］研究發現，創傷性急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者血清KL-6水平升高，與氧合指數呈負相關，且預測創傷性ARDS 的ROC曲線下面積高達0.891，提示其是診斷ARDS良好的血清學指標。研究顯示，膿毒癥大鼠模型肺組織中的活性氧與血清中的KL-6 明顯升高，且KL-6與活性氧的表達呈正相關，提示KL-6可能通過活性氧增多機制參與肺損傷［19］。KL-6 在增殖、受刺激或受損的肺泡Ⅱ型上皮細胞中高表達，可特異性的反映肺泡Ⅱ型細胞功能［20］。SAKAI 等［21］研究顯示，在博來霉素誘導的肺損傷動物模型中血清KL-6 水平與支氣管肺泡灌洗液中的白蛋白呈正相關，推測肺損傷患者血清中KL-6 的升高源于肺泡毛細血管通透性增加。KONDO 等［22］研究表明，ARDS 患者血清KL-6與病情嚴重程度呈正相關。因此，血清中KL-6的水平升高可能間接反映了肺泡上皮細胞受損程度及肺泡毛細管破壞程度。

本研究以機械通氣輸血治療患者為研究對象，通過Murray 評分準確評估肺損傷情況，檢測BNP 變化排除心源性肺損傷，同時排除機械通氣相關肺損傷及氣胸、肺氣腫、肺不張等情況，結果顯示輸血前所有患者的KL-6、BNP、氧合指數及Murray 評分均在正常范圍內，輸血后發生ALI患者的KL-6、Murray評分、呼吸機氣道壓及峰壓明顯升高，而氧合指數明顯下降，說明輸血后發生ALI患者的肺損傷嚴重、肺功能下降明顯。進一步分析發現，ALI 患者的KL-6水平與Murray 評分呈正相關，與氧合指數呈負相關。分析原因，輸血引起ALI發生后，肺組織中的肺泡Ⅰ型上皮細胞大量受損死亡，間接導致基底膜上的Ⅱ型上皮細胞增生，進而引起KL-6 的大量分泌，而ALI 患者肺毛細血管通透性增加，KL-6 借此向肺循環滲漏入血液中［23］。與王貴強等［11］研究相似，證實了KL-6在一定程度上反映了肺損傷的嚴重程度。同時，本研究通過ROC 曲線分析顯示KL-6 預測輸血相關ALI 的曲線下面積高達0.931，準確度可達0.838，進一步證實了KL-6 是預測輸血相關ALI 良好的血清學指標。

綜上所述，血清KL-6可反映機械通氣輸血患者肺損傷嚴重程度，可作為預測機械通氣輸血患者發生ALI的可靠血清學指標。