不孕不育患者的遺傳病因學研究進展

王蕊 李毅

摘 ?要：不孕不育主要是由多種病因導致的生殖功能障礙的狀態。近年來，隨著染色體顯帶技術及染色體細胞分子遺傳學研究等新技術的不斷進步，我們在研究中發現遺傳因素是導致患者不孕不育的重要病因之一。本文就常見染色體的數目異常、結構異常導致患者不孕不育的臨床研究進展情況進行了綜述。

關鍵詞：不孕不育;染色體異常;細胞遺傳學

中圖分類號：R698 ? ?文獻標識碼：A ? ?文章編號：1009-8011（2021）-4-0015-03

不孕不育是生育期夫婦常見的一類生殖異常疾病，全球約10%～15%的生育期夫婦深受其困擾，女性和男性的因素約各占一半。其生殖障礙形成的原因主要包括內分泌水平異常、免疫因素、生殖器官結構異常、環境、遺傳等多種因素。近年來，隨著染色體顯帶技術及染色體細胞分子遺傳學的研究等新技術的發展，遺傳因素已被臨床研究證實是導致不孕不育的重要病因之一，染色體數目和結構的正常，是機體表型及功能正常的基礎，當染色體的數目、結構發生異常就會導致遺傳物質的改變及其異常表達，從而在臨床上引起相應的表現。如果生育期夫婦發生了染色體異常，就會引起其生育能力的降低，進而導致不孕不育的發生。

1 ?常染色體異常與不孕不育

不孕不育的患者中，常染色體的結構異常較數目異常更為常見，結構異常多可見于平衡易位、羅伯遜易位、臂間倒位。

平衡易位，在人類染色體的結構異常中最常見，因其沒有導致其攜帶者的染色體丟失，所以其攜帶者的表型通常都是正常的。但是因為攜帶者僅產生的1/18的正常配子，所以可以導致不孕不育的發生，誘發子代產生嚴重的遺傳效應，在臨床上多表現為生育染色體異常兒、流產、死胎等[1]。

羅伯遜易位，因為其丟失的幾乎全為異染色質，形成的新染色體幾乎完整地保留了全部的基因，所以患者表型通常也是正常的。根據其所涉及染色體的情況可分為同源型和非同源型兩種類型，同源型的患者是沒有正常配子產生的;而非同源型的患者在臨床上僅能產生1/6正常的配子，故而在臨床上導致反復流產，而且生育先天愚型等染色體異常兒風險增加[2]。

倒位是指在一條染色體上發生兩個斷裂，斷裂的中間段反轉180°并與另兩段再重新連接形成一條染色體[3]。根據斷裂位置的不同可以將其分為臂間倒位和臂內倒位。因為臂間倒位只是發生了位置變化，沒有遺傳物質的產生和丟失，所以臂間倒位患者的臨床表現一般也是正常的。但是由于染色體內同時出現的斷裂重排可能會直接破壞此段染色體的基因結構從而直接影響其染色體基因的正常表達。目前有一些研究結果表明常染色體內也含有一些可以調控精子發生基因，當存有這些基因的一段染色體發生了倒位，可能會直接影響這基因功能的表達，從而造成患者無精、少精、弱精等，導致精液分析異常，造成不孕不育[4]。

9號染色體臂間倒位在染色體倒位中最為常見，以往認為9號染色體臂間倒位屬于染色體多態性，但有學者認為位于其次縊痕區（p11q12）的倒位屬于染色體多態性，超過了次縊痕區則可具有遺傳效應，有學者則持有不同的意見，認為不管其倒位是否發生于次縊痕區，均可通過倒位產生遺傳效應[5]。此外，有一些臨床研究結果表明，在9號染色體上可能存在松弛素攜帶基因（rlx），該基因不但可以直接影響女性卵泡發育過程和子宮內膜，而且也可以影響男性精子的功能，所以當染色體倒位的涉及此基因時就被認為可以直接導致男性不育、女性復發流產以及胎兒出生缺陷[6]。

2 ?女性性染色體異常與不孕不育

X染色體因含有調控女性性腺的發育和生長發育的決定基因，因此能夠調控女性生長及性器官發育的性染色體，所以當女性的X染色體發生了數目和（或）染色體結構的異常就容易直接導致女性的性腺及生長發育異常，使女性生育力的下降[7]。

特納氏綜合征是最常見的女性性染色體異常。這類綜合征患者的主要表型為女型，其常見的核型為X單體、嵌合體、X染色體缺失、等臂X等。45，X染色體是最為經典的核型，約占全部患者的半數[8]，其主要發生原因為親代配子在減數分裂時X染色體不分離，產生的X染色體缺失配子與含X染色體的正常配子受精形成。絕大多數的經典核型胚胎在妊娠早期就發生流產，可以正常存活的胚胎僅占少數[9]。45，X在臨床上表現較為典型，表現為性腺發育不良、閉經、不孕、糖代謝異常、自身免疫功能性疾病、先天性的心臟病、腎臟發育畸形等[10]。嵌合體型特納氏綜合體核型患者的第二性征臨床表現與正常核型患者和異常核型的比例有密切相關，正常核型所占的比重越多，患者的臨床癥狀通常越輕。

超雌綜合征也是臨床中較為常見的，配子形成過程中X染色體不分離是此類核型產生的原因。絕大多數的患者是由于卵子的不正常分離現象所致，其中有70%以上發生在MI期，而且與其母親年齡的增加有一定的相關性[11]。通常這類綜合征患者表型都是正常的，少部分的可能患者伴有比較輕的新生兒出生缺陷，如新生兒眼距寬、小頭畸形，也還有少部分的患者通常臨床表現為卵巢功能異常、閉經、乳腺發育不良、智力低于常人、精神障礙，還有少部分的患者可能合并有泌尿生殖器系統、心血管系統的畸形[11]。

3 ?男性性染色體異常與不孕不育

正常情況下男性的染色體核型為46，XY， 男性性染色體的數目異常較為常見，主要是表現在性染色體的數目增多，常見的有X染色體的數目異常增加即克氏綜合征，Y染色體增加即超雄綜合征。

男性性染色體異常中最常見的核型就是47，XXY， 即克氏綜合征。這類綜合征患者通常的癥狀表現為身材細長，體征女性化，胡須和陰毛都比較稀少，睪丸發育的小而且硬，性功能低下，嚴重少弱精子癥或者無精子癥，性激素分泌水平異常等[12]。該異常核型產生的機制主要是其親代的配子在形成過程中出現的X染色體不分離現象或者受精卵在有絲分裂時出現不分離的現象所致，有研究表明其異常配子60%來源于母親，40%來源于父親，且與父母的年齡呈正相關[12]。由于較正常多了一條異常X染色體，多余的這條X染色體就可能會抑制異常Y染色體的正常生殖功能表達，使曲細精管發生良性玻璃樣病變或導致曲細精管纖維化，引起生精系統功能異常障礙從而導致克氏綜合征病患者的不育。近年來，隨著各項輔助生殖技術的快速發展，應用睪丸取精術聯合單精子卵細胞內注射已經能夠讓克氏綜合征患者擁有核型正常的生物學后代[12]。

超雄綜合征最常見的染色體核型為47，XYY，通常表現為身材高大，部分患者可有性格異常，脾氣暴躁，且具有攻擊性。其多余的一條Y染色體，大多來源于其父親新發精子的突變，也有一部分學者認為其多余的Y染色體可能是由其核型為47，XYY的父親遺傳而來。有研究發現，大部分患者是可以生育正常核型后代的，異常核型后代僅占1%或更低，但現仍有部分患者的睪丸發育不全，因多了1條Y染色體，精子生成的過程中導致了遺傳不平衡狀態，使得生精功能發生了嚴重損害，導致不育的發生[13]。

4 ?性反轉綜合征

46，XY女性性反轉綜合征，該類患者雖然是男性的染色體核型，但其第二性征表現為類似女性的外觀，而且有不同程度的生殖器官發育異常。該類綜合征的患者通常是第二性征發育差，性腺發育成條索狀，外陰表現為女性外陰，陰蒂較為肥大，陰道比較短淺，而且陰道末端為盲端。有學者認為患者的Y染色體上與性別決定相關的基因SRY的突變、易位、缺失等所導致的性腺發育異常及功能障礙是其發病的機制[14];也有學者認為有些患者Y染色體上的SRY基因正常，而位于常染色體上的與睪丸性別決定有關的基因表達發生異常也是其發病的機制之一，X染色體上的TDF調節基因異常抑制了睪丸性別決定相關基因的表達是其另一發病的機制[14]。

46，XX男性性反轉綜合征，大多數患者因為出現無精癥導致不育而就診[15]。該類生殖異常患者臨床多數可表現出較為明顯的男性第二性征，但有不同嚴重程度的外生殖器發育異常，睪丸比較小，精液檢查為無精子，無正常生育能力，常伴有分泌性激素水平的異常。有研究[16]表明其發病機制有以下四種：①在胚胎發育早期Y染色體丟失;②可能存在未被發現的或者隱性可能帶有Y染色體的細胞系;③Y染色體上的決定性別的SRY基因易位到了常染色體上或者X染色體上;④常染色體或者X-連鎖的基因發生突變后有可能具有了決定睪丸是否可以分化的功能。

綜上所述，遺傳因素是導致不孕不育的重要病因之一。隨著現代染色體顯帶技術的進一步發展，以及細胞分子遺傳學領域研究技術和染色體基因組學的不斷進步，使我們對于這些染色體異常所可能導致的不孕不育問題有了更為深刻的認識和了解。對于不明確原因的不孕、反復流產的夫婦，應盡早進行染色體核型分析，以協助醫生檢查出其病因，并指導臨床醫師針對其病因確定個體化治療方案。對于已經篩查出染色體異常而導致不孕不育的夫婦，可以針對其出現的染色體異常制定相應的個體化治療的方案，行胚胎植入前診斷以及妊娠早中期產前篩查，提高妊娠率，盡量避免有染色體異常及其他出生缺陷的新生兒出生，提高整體人口素質。總而言之，對于不孕不育患者以及發育異常患者進行染色體核型分析對于整個社會及個體家庭都具有非常重大的意義。

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