中醫(yī)藥治療癲癇的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的再評(píng)價(jià)

★ 盧靜靜 許貞 李磊 劉飛祥 張懷亮（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000）

癲癇是一種常見(jiàn)的慢性腦部疾病，由大腦神經(jīng)元的過(guò)度放電引起，具有反復(fù)性、發(fā)作性、短暫性等特點(diǎn)。癲癇作為神經(jīng)內(nèi)科第二大疾病［1］，全球有7 000多萬(wàn)人因癲癇處在社會(huì)大眾的偏見(jiàn)帶來(lái)的陰霾中，嚴(yán)重影響其心理狀態(tài)及生活質(zhì)量［2］。本病屬中醫(yī)學(xué)“癇證”范疇，俗稱(chēng)“羊癇風(fēng)”，病理因素多以“痰、瘀”為主。西醫(yī)治療癲癇主要有苯妥英鈉、卡馬西平等抗癲癇藥物、手術(shù)治療、基因和細(xì)胞移植治療等方法，但因副作用大、費(fèi)用高，臨床運(yùn)用受到一定限制［3］。中醫(yī)藥在辨證論治的基礎(chǔ)上無(wú)論是服用中藥或針灸治療均有顯著效果，價(jià)格低廉、副作用小、作用持久穩(wěn)定［4-5］。

近年來(lái)，中醫(yī)藥研究領(lǐng)域百花齊放，學(xué)術(shù)爭(zhēng)鳴，多篇基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的中醫(yī)藥治療癲癇臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)不斷涌現(xiàn)出來(lái)，肯定了中醫(yī)藥治療癲癇在臨床療效及安全性方面的優(yōu)勢(shì)。但多個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入中醫(yī)藥療法種類(lèi)多樣，診斷標(biāo)準(zhǔn)不甚統(tǒng)一，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，目前尚缺乏中醫(yī)藥治療癲癇的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的再評(píng)價(jià)。鑒于此，本研究對(duì)中醫(yī)藥治療癲癇的系統(tǒng)評(píng)價(jià)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，評(píng)估其納入研究的方法學(xué)質(zhì)量及其結(jié)論的可靠程度，為臨床應(yīng)用提供可靠的證據(jù)支持，從而為癲癇的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型：納入基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥治療癲癇的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，語(yǔ)言限中、英文；（2）研究對(duì)象：原始研究對(duì)象包括原發(fā)性癲癇、卒中后癲癇、外傷后癲癇、癲癇持續(xù)狀態(tài)、未分類(lèi)癲癇、小兒癲癇等，符合癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其年齡、性別、病情輕重程度、發(fā)病誘因等均不限；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用中醫(yī)藥療法為主，包括中藥（中藥湯劑、中成藥、單味藥等）、針灸(針刺、電針、穴位埋線(xiàn)等)、針?biāo)幗Y(jié)合等，對(duì)照組僅采用常規(guī)有效的抗癲癇藥物西藥或空白對(duì)照；（4）結(jié)局指標(biāo)：包括總有效率、顯效率、腦電圖改善率、病死率、發(fā)作時(shí)間減少、發(fā)作次數(shù)控制、腦電圖局灶性放電頻數(shù)、中醫(yī)證候積分、不良反應(yīng)等在內(nèi)的文獻(xiàn)中所有指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)（保留其最早發(fā)表、數(shù)據(jù)最全的一篇）；（2）因文獻(xiàn)數(shù)據(jù)缺失而無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；（3）會(huì)議論文；（4）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)文獻(xiàn)；（5）關(guān)于系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的質(zhì)量評(píng)價(jià)和綜述性文章。

1.2 檢索策略 本研究在線(xiàn)全面檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)（WanFang Data）、PubMed、Webof Science數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2020年2月公開(kāi)發(fā)表的有關(guān)中醫(yī)藥治療癲癇的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，中文檢索詞包括：癲癇、癇證、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、薈萃分析、循證評(píng)價(jià)等，英文檢索詞包括：epilepsy、XianZheng、systematic review、meta-analysis、evidence-based evaluation等，檢索方式為主題詞與自由詞相結(jié)合，并依據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)特征調(diào)整不同的檢索策略以免遺漏。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 首先由兩位研究者分別依據(jù)文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選及數(shù)據(jù)的摘取工作，后進(jìn)行交叉核對(duì)，所遇分歧由第三位評(píng)價(jià)者協(xié)助處理，提取文獻(xiàn)內(nèi)容時(shí)應(yīng)首先設(shè)計(jì)好資料提取表格，其中包含文章標(biāo)題、作者、發(fā)表年份、納入病例數(shù)、納入標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評(píng)價(jià)方法及結(jié)論等內(nèi)容。方法學(xué)質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)則分別采用AMSTAR量表［6］以及GRADE系統(tǒng)［7-8］由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，為盡量確保評(píng)價(jià)客觀公正，兩者交叉核對(duì)，并由第三方處理評(píng)價(jià)過(guò)程中的爭(zhēng)議。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初檢出文獻(xiàn)2 311篇，經(jīng)Note Express查重后，排除其中684篇重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題、摘要后排除非系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)669篇，涉及其他疾病種類(lèi)文章73篇，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)7篇，干預(yù)措施為不同西藥、西藥與安慰劑對(duì)照等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)850篇。納入的28篇文獻(xiàn)中，經(jīng)閱讀全文后，排除中英文重復(fù)的文章1篇、僅含有會(huì)議摘要的系統(tǒng)評(píng)價(jià)3篇、期刊論文與碩博論文重復(fù)1篇、綜述類(lèi)文章2篇、非完全基于隨機(jī)對(duì)照的文章4篇、包含不同中醫(yī)藥療法比較的文章2篇，最終納入文章15篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 本研究所納入的15篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，全部為中文文獻(xiàn)，其中12篇［9-14,18-23］為期刊發(fā)表論文，3篇［15-17］為碩士學(xué)位論文。治療措施分為：中藥+西藥vs西藥，中藥vs西藥對(duì)照/安慰劑，中藥or針灸or外治法vs西藥等，15篇研究中有10篇［9-12,14-15,19,21,23］運(yùn)用Jadad量表，5篇［13,16,18,20,22］采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的RCT研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

（續(xù)表）

2.3 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用AMSTAR量表［6］逐個(gè)條目進(jìn)行評(píng)分，所有研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)分值均在2~8分之間，其中1篇得分為4分，屬低質(zhì)量；其余分值均在5~8分之間，為中等質(zhì)量；無(wú)9分及以上高質(zhì)量研究。15個(gè)研究均未在相關(guān)網(wǎng)站進(jìn)行注冊(cè)，同時(shí)排除的研究文獻(xiàn)的清單均未提供，僅有1篇［12］研究提及可能存在相關(guān)利益沖突；4篇［9,11,14,18］研究對(duì)資料的提取不具有可重復(fù)性故而無(wú)法核實(shí)是否查全；4篇［9,11,12,17］研究?jī)H檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)，文獻(xiàn)檢索不全面；只有3篇研究［11,16,20］在納入標(biāo)準(zhǔn)中考慮到文獻(xiàn)的發(fā)表情況，其他研究納入標(biāo)準(zhǔn)中均未說(shuō)明是否考慮灰色文獻(xiàn)；僅有1篇［9］研究未對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。見(jiàn)表2。

表2 中醫(yī)藥治療癲癇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)的AMSTAR量表評(píng)分結(jié)果

2.4 證據(jù)質(zhì)量分級(jí) 應(yīng)用GRADE工具對(duì)納入本研究的15篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級(jí)評(píng)定，共包含38個(gè)結(jié)局指標(biāo)，其中中級(jí)質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)僅有9個(gè)，其余指標(biāo)質(zhì)量均為低或極低，其中總有效率、顯效率、不良反應(yīng)、腦電圖改善率為主要中級(jí)質(zhì)量結(jié)局指標(biāo)。見(jiàn)表3。

表3 中醫(yī)藥治療癲癇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)的GRADE證據(jù)質(zhì)量分級(jí)結(jié)果

2.5 主要觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

2.5.1 總有效率 9篇［9-13,15-16,19,21,23］文獻(xiàn)顯示出中醫(yī)藥治療癲癇在總有效率方面占優(yōu)勢(shì)，治療組包含單純中藥如柴胡疏肝散加減、定癇湯加減、熄風(fēng)止痙法或聯(lián)合西藥治療癲癇，具體結(jié)果如下：中西醫(yī)結(jié)合治療總有效率優(yōu)于西醫(yī)對(duì)照治療組［OR=5.11，95 %CI（3.74，6.97）；OR=4.28，95 %CI（2.80，6.55）；OR=3.12，95 %CI（2.26，4.30）；OR=5.17，95 %CI（3.02，8.82）］［9-10,12,19］。中藥聯(lián)合西藥治療對(duì)多種原因引起的癲癇療效均優(yōu)于單純西藥組［Z=6.32，95 %CI（1.97，3.63）；Z=5.34，95 %CI（3.04，11.04）；Z=4.19，95 %CI（1.88，5.67）；Z=4.75，95 %CI（1.94，4.94）；Z=2.95，95 %CI（1.70，13.99）；Z=8.45，95 %CI（2.56，4.52）］［23］。單純中藥組治療癲癇總有效率優(yōu)于西藥組有效率［OR=4.68，95 %CI（3.52，6.231）；OR=4.12，95 %CI（3.55，4.80）；OR=2.47，95 %CI（1.66，3.66）］［11-12,21］。柴胡疏肝湯加減治療癲癇的有效性較對(duì)照西藥組具有優(yōu)勢(shì)［RR=1.49，95 %CI（1.17，1.89），P=0.001］［13］。 利用熄風(fēng)止痙法治療小兒癲癇總體有效率優(yōu)于西藥對(duì)照組［RR=1.27，95 %CI（1.19，1.34）］［16］。

2.5.2 腦電圖改善率 7篇［13-14,16-17,20-21,23］文獻(xiàn)分析了中醫(yī)藥對(duì)癲癇患者腦電圖改善的效果，具體如下：柴胡疏肝湯加減對(duì)腦電圖改善率優(yōu)于常規(guī)抗癲癇西藥組［RR=1.45，95 %CI（1.21，1.75），P＜0.001］。中西醫(yī)結(jié)合治療能有效改善難治性癲癇患者的腦電圖異常［OR=0.38，95 %CI（0.24，0.6）；OR=4.10，95 %CI（1.99，8.43）；Z=5.00，95 %CI（1.62，3.00）］。熄風(fēng)止痙法治療小兒癲癇腦電圖好轉(zhuǎn)方面優(yōu)于抗癲癇西藥組［RR=1.28，95 %CI（1.08，1.51）］。與抗癲癇藥治療相比，定癇湯加減聯(lián)合抗癲癇藥治療前后腦電圖改善率方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=7.05，95 %CI（1.19，41.66）］。單純中藥治療小兒癲癇相比西藥對(duì)照在改善腦電圖有效率方面更占優(yōu)勢(shì)［OR=1.77，95 %CI（1.35，2.31），P＜0.000 1］。

2.5.3 顯效率 3篇［16,20,22］文獻(xiàn)對(duì)中醫(yī)藥治療癲癇的顯效率進(jìn)行了分析評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果均顯示中醫(yī)藥治療癲癇的顯效率優(yōu)于對(duì)照組干預(yù)措施，具體如下：熄風(fēng)止痙法與常規(guī)西藥相比能有效減少癲癇患者的發(fā)作頻率［OR=3.69，95 %CI（1.53，8.92），P=0.004］。定癇湯加減聯(lián)合丙戊酸鈉或卡馬西平治療癲癇的顯效率優(yōu)于抗癲癇藥組［OR=1.96，95 %CI（1.16，3.29）；OR=2.75，95 %CI（1.59，4.75）］。穴位埋線(xiàn)治療癲癇前后發(fā)作頻次減少75 %的病例數(shù)少于西藥組I2=41 %（P＜0.000 01），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5.4 中醫(yī)證候積分 僅有一項(xiàng)［16］研究評(píng)價(jià)了中醫(yī)證候積分且為陰性結(jié)果，熄風(fēng)止痙法相比常規(guī)西藥治療癲癇在中醫(yī)證侯療效方面無(wú)優(yōu)勢(shì)［RR=1.13，95 %CI（0.92，1.39），P=0.23］。

2.5.5 不良反應(yīng) 6篇研究［10,13-16,20］對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中3篇［14-16］為陰性結(jié)果：①在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，熄風(fēng)止痙法與抗癲癇西藥治療小兒癲癇不存在明顯差異［RR=0.27，95 %CI（0.03，2.49），P=0.25］。②中西醫(yī)結(jié)合治療難治性癲癇在不良反應(yīng)這一指標(biāo)上與單純西藥相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。③中西醫(yī)結(jié)合治療與西醫(yī)普通治療腦卒中后癲癇相比產(chǎn)生頭暈惡心、犯困等副作用的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［Z=1.56，RR=0.35，95 %CI（0.15，1.26），P＞0.05］。聯(lián)合應(yīng)用醒腦靜注射液能夠減少治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)［OR=0.47，95 %C（I0.29，0.73）］［10］。柴胡疏肝湯加減聯(lián)合抗癲癇藥物在減少胃腸道不適、頭暈發(fā)生率方面優(yōu)于對(duì)照組，而在嗜睡發(fā)生率方面無(wú)明顯差異［RR=0.47，95 %CI（0.20，1.08）；RR=0.41，95 %CI（0.19，0.90）；RR=0.94，95 %CI（0.42，2.11），P=0.89］［13］。定癇湯加減聯(lián)合抗癲癇藥物在減輕消化、神經(jīng)系統(tǒng)及肝腎功能不良反應(yīng)發(fā)生率方面優(yōu)于單純抗癲癇藥物組［OR=0.29，95 %CI（0.15，0.57）；OR=0.19，95 %CI（0.10，0.37）；OR=0.29，95 %CI（0.12，0.70）］，而在減輕血液系統(tǒng)、皮疹不良反應(yīng)發(fā)生率方面無(wú)明顯差異［OR=0.47，95 %CI（0.11，1.93）；OR=0.22，95 %CI（0.04，1.35）］［20］。

3 討論

3.1 中醫(yī)藥治療癲癇的療效 系統(tǒng)評(píng)價(jià)被認(rèn)為是循證醫(yī)學(xué)中最可靠、最科學(xué)的高級(jí)別證據(jù)，每年新發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)以千計(jì)，但缺乏能為臨床決策提供科學(xué)依據(jù)的高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析［24-25］，本研究納入的15篇文獻(xiàn)發(fā)表在2006年—2019年，近5年研究達(dá)半數(shù)以上，表明目前臨床中關(guān)于中醫(yī)藥治療癲癇的研究處于上升趨勢(shì)；因其復(fù)雜及難治的特點(diǎn)，其中有關(guān)中西醫(yī)聯(lián)合治療癲癇方面的研究占多數(shù)。從本次納入的15篇中醫(yī)藥治療癲癇系統(tǒng)評(píng)價(jià)的資料來(lái)看，可以肯定中醫(yī)藥治療癲癇的療效。但原始臨床研究的研究設(shè)計(jì)方法可能存在不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膯?wèn)題，也會(huì)對(duì)此結(jié)論產(chǎn)生影響。

3.2 中醫(yī)藥治療癲癇的方法學(xué)質(zhì)量有待提高 所納入的15篇中醫(yī)藥治療癲癇系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)AMSTAR條目得分表明，所有文獻(xiàn)均為低質(zhì)量及中等質(zhì)量文章，只有將系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量提高，方能更好地為臨床決策提供證據(jù)支持。納入的所有研究均未注冊(cè)，可能會(huì)使系統(tǒng)評(píng)價(jià)的嚴(yán)謹(jǐn)性遭到質(zhì)疑。僅有20 %的研究考慮了文獻(xiàn)的發(fā)表情況，可能會(huì)遺漏相關(guān)研究信息導(dǎo)致發(fā)表偏倚的產(chǎn)生，降低研究結(jié)果的真實(shí)、可靠度；90 %以上研究未說(shuō)明相關(guān)利益沖突，可能存在的潛在利益沖突將會(huì)影響研究結(jié)果的客觀性，排除的文獻(xiàn)清單在所納入的研究中均未提及，僅對(duì)研究的特征進(jìn)行了描述，使得研究者在判斷證據(jù)實(shí)用性及臨床異質(zhì)性的過(guò)程中產(chǎn)生偏差。

3.3 中醫(yī)藥治療癲癇的證據(jù)強(qiáng)度較低 通過(guò)GRADE系統(tǒng)工具對(duì)納入研究中包含的所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)，結(jié)果顯示：中級(jí)質(zhì)量的結(jié)局指標(biāo)僅有9個(gè)，其余指標(biāo)質(zhì)量分級(jí)均為低或極低級(jí)，因此，所納入研究得出的結(jié)論證據(jù)支持不足，科學(xué)性有待考證，難以為中醫(yī)藥治療本病進(jìn)行推廣提供支持。本研究體現(xiàn)在分組方法、隨機(jī)化隱藏方式、盲法實(shí)施等方面的局限性是降級(jí)的主要原因。同時(shí)由于研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照措施和結(jié)局指標(biāo)的不同所表現(xiàn)出來(lái)的異質(zhì)性，以及由于文獻(xiàn)檢索不全面、納排標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一、納入研究的結(jié)局指標(biāo)較少存在發(fā)表偏倚的可能性亦是降級(jí)的常見(jiàn)因素。9個(gè)中級(jí)質(zhì)量結(jié)局指標(biāo)表明單純中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療癲癇在總有效率、顯效率、不良反應(yīng)發(fā)生率及腦電圖改善率方面優(yōu)于常規(guī)抗癲癇藥。然而因?yàn)樗{入的研究對(duì)象并非完全一致，診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，降低了質(zhì)量可信度，因此，為彰顯中醫(yī)藥治療癲癇的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步為臨床一線(xiàn)應(yīng)用、指南制定提供證據(jù)參考，仍需要更多高質(zhì)量的科學(xué)研究的支持。

3.4 本研究的局限性 本研究的局限性主要包括：①研究人員在利用GRADE工具對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)存在主觀性，可能因判斷不同導(dǎo)致偏倚從而影響評(píng)價(jià)結(jié)果；②文獻(xiàn)檢索存在局限性：僅檢索了電子文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，未進(jìn)行紙質(zhì)雜志的搜索，可能會(huì)因?yàn)槁z而產(chǎn)生選擇性偏倚；③納入的研究干預(yù)措施復(fù)雜多樣、結(jié)局指標(biāo)不盡相同，因此，本研究未進(jìn)行定量合并與分析，僅按原文結(jié)論進(jìn)行描述。