甘草瀉心湯聯合替吉奧治療晚期食管癌臨床研究

★ 彭仁通 賈宏全 王磊 楊麗峰 丁麗梅 喬鳳博（河南偃師市中醫院 河南 偃師 471900）

食管癌是胃腸道高發惡性腫瘤，中國是世界上食管癌發病率和死亡率最高的國家［1］36。手術切除仍是最好的診治方法，但大多數患者確診時已是晚期而失去了手術機會。多數患者因為經濟原因或者恐懼放化療的毒副作用而放棄了治療。近年替吉奧單藥在消化系統腫瘤的治療中因毒副作用小，服用方便，病情穩定率高而深受患者喜愛，尤其是高齡患者［2］。然而替吉奧仍然有其局限性，晚期患者的高死亡率依然使醫者和患者困惑?？紤]胃鏡下食管癌的潰瘍性、糜爛性等癥狀，受恩師李發枝教授診治復發性口腔潰瘍、白塞氏綜合征等學術思想啟迪［3］，以甘草瀉心湯加味聯合替吉奧治療晚期食管癌取得一定療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 臨床納入92例病例，均為2017年2月~2020年2月本院腫瘤科住院的晚期食管鱗癌患者。隨機分為觀察組和對照組各46例。觀察組中男性26例，女性20例，年齡56~87歲，平均（66.2±7.9）歲；對照組中男性24例，女性22例，年齡57~89歲，平均年齡（67.1±7.5）歲。兩組患者性別、年齡等臨床資料經統計學處理無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 納入標準 ①經細胞學或病理學證實為原發性食管癌，TNM分期為III-IV期，未手術、放療或無手術指征（包括術后、放療后復發者）且符合中醫辯證的患者；②Karnofsky評分均≥60分，估計生存期超過3個月以上；③無化療禁忌癥；④無嚴重的心、肝、腎臟的器質性疾患，肝、腎、骨髓功能在正常范圍。

1.1.2 排除標準 ①有嚴重的心、肝、腎臟等嚴重疾病患者，及其功能嚴重障礙者、精神病患者。②行手術切除、放射治療未見復發轉移的食管癌患者，正在進行其它化療結束不足兩個月的患者。③治療期間服用其他中藥的患者。

1.2 治療方法 對照組服用替吉奧（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準H20100135），40~60 mg/次，2次/d，2周后，暫停1周；每21 d為一周期。觀察組在對照組基礎上以甘草瀉心湯為基礎方辯證施治。甘草瀉心湯基本方由半夏30 g，黃芩10 g，黃連3 g，干姜12 g，人參另燉20 g，甘草30 g，大棗15 g組成。若熱毒壅盛為主癥見咽喉部干燥、異物感或咽痛，舌紅，脈數等，可酌加山豆根、牛蒡子、冬凌草、黃藥子等增強清熱解毒之功；若痰濁壅盛為主癥見咳吐大量泡沫、涎痰，苔膩，脈弦為等點，酌用浙貝母、皂角刺、薤白、三子養親湯等；若以痰瘀互結為主，癥見胸膈痞悶，肌膚甲錯，或上腹部伴見飽脹、疼痛為多見，可選用片姜黃、壁虎等以祛瘀化痰，行氣散結。若氣虛陽微，癥見泛吐清水或泡沫痰，形寒肢冷，面足浮腫，合當歸補血湯、桂枝人參湯或真武湯加減。中藥由醫院煎藥房遵照古法去渣重煎煎制，每付藥煎兩袋，每袋200 mL，分早晚兩次溫服。

兩組化療前、化療后均復查血常規、肝腎功能等。21 d為一周期，三個周期為一療程。

1.3 觀察方法 三個周期后觀察治療前后患者腫瘤大小變化，毒副反應（以白細胞為對象），生活質量，中醫癥候（吞咽、惡心、嘔吐、胸痛等），以及生存率變化情況。

1.3.1 近期療效 參照WHO制定的實體瘤近期療效標準［4］，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩定（SD），和進展（PD）。

有效率=（CR+PR）/n×100 %，疾病控制率=（CR+PR+SD）/n×100 %

1.3.2 毒副反應 參照WHO抗癌藥毒副反應分級標準［4］分為0～Ⅳ度，比較骨髓抑制輕重度變化。

不良反應發生率=（III+IV）/n×100 %

1.3.3 生活質量 按Karnofsky評分制定標準［5］，治療后較治療前增加20分者為顯效，增加10分者為有效，增加或減少不足10分者為穩定，減少10分以上者為進展。

1.3.4 中醫癥候療效評價 參照《中藥新藥臨床臨床研究指導原則》制定［5］治療前后對患者吞咽、惡心、嘔吐、胸痛等臨床癥狀評分，無癥狀計0分，輕度記1分，中度計2分，重度計3分。治療后臨床證侯積分值比治療前積分比值下降≥70 %為顯著改善（顯效），積分值下降≥30 %為部分改善（有效），積分值上升＞30 %為惡化（降低），積分值無變化者為無改善（穩定）。

有效率=（顯效+有效）/n×100 %

1.3.5 生存率 結束后隨訪三年，觀察患者生存情況，統計生存率。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件包進行數據處理。計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組、對照組有效率分別為82.60 %和52.17 %，組間臨床有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05 ）。見表1。

表1 兩組近期療效比較（n=46） 例

2.2 兩組治療前后毒副反應變化比較 治療顯示，觀察組Ⅲ、Ⅳ 度白細胞減少的人次和對照組相當。觀察組、對照組重度骨髓抑制率分別為2.2 %和4.3 %，組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后白細胞下降變化（n=46） 例

2.3 兩組治療前后karnofsky評分比較 觀察組、對照組生活質量提高受益率分別為76.09 %和47.83 %，組間臨床有效率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組治療前后karnofsky評分比較（n=46） 例

2.4 兩組治療前后臨床證侯積分變化比較 治療前后組內比較，兩組中醫癥候積分較治療前減少，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，觀察組中醫證候評分少于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 治療前后兩組中醫癥候積分變化情況比較（ ，n=46）

2.5 生存率比較 觀察組與對照組在治療期間均無死亡病例。觀察組1年生存率為89.13 %，（死亡5例），對照組1年生存率為63.04 %（死亡17例）；觀察組2年生存率為60.87 %，（死亡18例），對照組2年生存率為30.43 %（死亡32例）；觀察組3年生存率為41.30 %，（死亡27例），對照組3年生存率為13.04 %（死亡40例）。組間1、2、3年生存率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05 ）。見表5。

表5 兩組1-3年生存人數及生存率比較 （n=46）例（%）

3 討論

中醫文獻無食管癌概念，其臨床多表現為吞咽不利或梗噎難下，甚則食入即吐，古代醫家不能觀察其形態學特征，而以噎膈命名。20世紀六十年代纖維食管鏡［1］107的發明普及，醫學界揭開了食管癌的神秘面紗，其形態學特征為食管黏膜糜爛、斑塊、粗糙不規則等，這與《金匱要略》中“狐惑病”的特征基本吻合。從組織關系看，口咽與胃通過食管相連，故食管與口咽都屬胃氣所主，二者發病均與胃氣的強弱變化有關。狐惑病的本質是脾胃虛弱，濕熱內生，陰火上炎，熏灼口咽，腐爛生瘡而致?，F代醫家也認識到食管癌的產生與脾胃虛弱，胃失和降，中焦斡旋失司致使陰火上升，濕熱痰濁等病理產物瘀阻腐化食道脈絡，長期失治誤治而逐漸演變惡化而成。如國醫大師劉嘉湘［6］指出食管癌是由情志抑郁、飲食勞倦等多種原因導致脾胃虛弱，邪熱或虛熱熏蒸內灼食管而致；孫桂芝［7］也指出食管癌是脾胃虧虛，痰瘀、氣滯等各種邪毒敗結于食管，蘊生熱毒而形成。至于食管癌的病因，當代無論中醫還是西醫均認為食管癌的發生乃過量煙酒刺激，以及各種致癌物質長期刺激食管導致食管慢性炎癥長期損傷，免疫功受損所致。研究顯示慢性中度食管炎是食管癌的癌前狀態，為食管癌變提供了適宜的微環境［1］70。其演進的組織學發生模式為：正常-基底細胞過度增生-不典型增生-原位癌-浸潤癌。但從正常上皮組織到各級癌前病變，最后發展成為原位癌或早期浸潤癌需要10~15年時間［1］62。故欲取得療效，必須改變食管癌賴以產生發展的微環境，即消除其癌前狀態環境，從中醫學角度來說，即“治病必求于本”。食管癌產生的根本原因乃是多因素導致的脾胃虛弱，濕熱內生，陰火上炎，熏灼食道而致，故治療當補益脾胃，清熱燥濕?；诖?，筆者團隊從狐惑病的本質和主治對食管癌的治療做了臨床嘗試，取得滿意療效。

狐惑病的主方是甘草瀉心湯。甘草瀉心湯出自《傷寒雜病論》，見于宋本《傷寒論》第158條“傷寒中風，醫反下之，其人下利日數十行，谷不化，腹中雷鳴，心下痞硬而滿，干嘔，心煩不得安。醫見心下痞，謂病不盡，復下之，其痞益甚，此非結熱，但以胃中虛，客氣上逆，故使硬也，甘草瀉心湯主之”。以及《金匱要略·百合狐惑陰陽毒脈證并治第三》之第10條。前者甘草瀉心湯的甘草為炙甘草，用于脾胃虛弱，痞利俱甚的證治。后者則用生甘草，主治脾胃虛弱，濕熱內生，蟲毒腐蝕之病，《金匱要略》作為狐惑病的主方。狐惑病表現為咽喉及前后二陰糜敗潰爛，聲音沙啞，情志不舒，食欲不振等，乃脾胃虛弱，濕熱邪毒內蘊熏蒸于口咽或下注于二陰所致。食管是咽喉向胃部延伸部分，都屬胃氣所主，筆者認為食管癌的形態學和臨床表現與狐惑病有諸多契合相似之處。如食管癌鏡下表現為局部潰瘍、糜爛滲出等有似“蟲蝕”；若會厭或喉返神經受侵犯則出現聲音嘶啞，即“聲暍”；因恐懼死亡而有“目不得閉，臥起不安”“不欲飲食，惡聞食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白”等情緒不寧，煩躁不安之精神神經癥狀。

食管癌的核心癥狀是吞咽哽噎不順，干嘔，或嘔吐，其腹診常提示胃脘部痞硬脹滿，也體現在甘草瀉心湯的主治之中，如第158條有“心下痞硬而滿，干嘔心煩不得安……但以胃中虛，客氣上逆，故使硬也。甘草瀉心湯主之?！比舨鸱椒治龈什轂a心湯核心藥物之功用，則意義更明，如《傷寒論》第359條有“若食入口即吐者，干姜黃芩黃連人參湯主之?！薄督饏T要略》半夏干姜散主治“干嘔，吐逆，吐涎沫”，故筆者以甘草瀉心湯為主方試用于食管癌的治療。

甘草瀉心湯由生甘草四兩，黃芩、人參、干姜各三兩，黃連一兩，大棗十二枚，半夏半升共七味藥組成。方中生甘草四兩為君藥，配以干姜、半夏、黃芩、黃連辛開苦降，苦寒解毒，辛燥化濕，人參、大棗和胃扶正，共奏清熱燥濕，和中解毒之功。

甘草瀉心湯以李發枝［3］為代表廣泛應用于白塞氏綜合征、復發性口腔潰瘍、潰瘍性結腸炎、結締組織病等多種具有潰瘍性、滲出性為特征，病機為脾胃虛弱，濕熱內生，陰火上炎而纏綿難愈的疾病，并取得卓越療效，其在惡性腫瘤防治方面的研究也日益受到醫界重視。

現代藥理研究證實，甘草瀉心湯方中諸藥均有抗腫瘤作用。孫吉鳳等［8］研究文獻顯示黃芩素能誘導食管癌、宮頸癌、肺癌、肝癌、前列腺癌等多種腫瘤細胞凋亡作用。付紅星等［9］綜述文獻顯示黃連素能通過清除體內自由基，抑制腫瘤血管生成，對化療增敏增效，抑制細胞增殖，調控細胞周期，抑制腫瘤細胞轉移侵襲，調節腫瘤細胞微環境等機制從而對胃癌、肝癌、乳腺癌等腫瘤細胞進行抑制或殺滅。劉文亞等［10］研究生半夏，顯示生半夏對失去手術機會之食管癌有顯效，其有效成分半夏生物堿能抑制腫瘤細胞DNA的分裂，對胃癌細胞株、肉瘤、肺癌有抑制治療作用。人參是中藥圣品，文獻研究顯示人參皂甙對胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、白血病等多種惡性腫瘤有免疫抑制，促進癌細胞凋亡作用［11］。研究顯示干姜具有抗氧化、抗腫瘤、解熱、抗炎、防治消化系統潰瘍疾病等作用［12］。網絡藥理學研究顯示干姜的抗腫瘤活性成分有40靶點，62條通路對抗腫瘤轉移［13］。實驗研究顯示大棗可以提高小鼠血清中IL-2和TNF-α水平抑制腫瘤細胞生長［14］；大棗多肽裂解液能延長S180荷瘤小鼠的生存時間，對小鼠的Hep、MFC及S180 腫瘤模型均有抑制作用［15］。甘草不但具有抗炎、抗病毒作用，甘草的核心成分三萜類皂苷化合物、甘草黃酮等可以抑制腫瘤壞死因子TNF-α釋放，具有顯著的抗腫瘤、抗過敏等作用［16］。

復方研究方面，藥理學研究顯示甘草瀉心湯能防治反流性食管炎導致的食管鱗狀上皮過度增生，減輕實驗大鼠食管炎性細胞浸潤；甘草瀉心湯能增強實驗小鼠的機體免疫力，提高抗缺氧能力；甘草瀉心湯對實驗小鼠的肝臟具有保護作用，能夠調節實驗大鼠的胃粘液分泌作用［17］。對于潰瘍性結腸炎，甘草瀉心湯能減少血清中促炎因子IL-6水平，調整腸道菌群，促進潰瘍修復。宋文佳［18］總結文獻提示甘草瀉心湯可以治療胃腸術后不良反應，對化療所致的消化道反應亦有良好防治效果，對于放射治療產生的放射性皮炎、放射性糜爛、潰瘍、乏力以及靶向治療產生的皮疹、腹瀉、潰瘍、疼痛等大大降低了發生率。

替吉奧近年來被廣泛應用于消化道腫瘤的治療，屬第三代氟尿嘧啶類衍生物，其核心成分替加氟能快速分解并形成5-氟尿嘧啶（5-FU），起到抑制腫瘤細胞增殖，加速腫瘤細胞衰亡的作用。另外兩種成分奧替拉西鉀和吉美嘧啶是生化調節劑，前者能抑制5-FU的磷酸化，能減輕消化道毒副反應，安全性較高；后者能抑制5-FU分解代謝，增強5-FU的抗腫瘤活性，主要在肝臟代謝，從而增強抗癌效果，可減輕對主要臟器的損害。王海英等［2］研究替吉奧單藥治療晚期食管癌患者有效率24 %，疾病控制率達53 %，與本研究對照組結果一致。

本研究結果顯示，觀察組近期療效有效率高于對照組（P＜0.05），說明甘草瀉心湯聯合替吉奧相對于單一替吉奧，更有利于緩解食管癌病變；karnofsky評分比較顯示觀察組優于對照組（P＜0.05），說明甘草瀉心湯聯合替吉奧可以顯著提高患者生活質量；治療后組間比較，觀察組中醫證候評分少于對照組（P＜0.05），相對于替吉奧單藥，說明甘草瀉心湯聯合替吉奧更有益于改善患者病情。

本研究結果提示，與單純替吉奧單藥化療相比，以中藥甘草瀉心湯聯合替吉奧更有利于改善晚期食管癌病情，提高晚期食管癌患者生活質量，延長生存期，改善了患者的心境，提升了患者抗癌治病強身的信念。