基于數據挖掘孫一奎《赤水玄珠·咳嗽門》辨治咳嗽的用藥規律分析

★ 張冰清 楊凈雅 熊偉夫 徐宇翔 翁家俊（江西中醫藥大學科技學院 南昌 330004）

咳嗽是呼吸系統疾病中最常見的癥狀，中醫根據病因將其分為外感和內傷兩大類，對其診治具有較為完備的理論基礎和診療經驗［1-3］。孫一奎,字文垣，法崇《黃帝內經》，博采眾長，著有《赤水玄珠》《醫旨緒余》《孫文垣醫案》等,在診治咳嗽一疾上，一改金元醫家臨證用藥多偏執的思路，特色鮮明，組方靈活，用藥精準。現有的關于孫氏治咳的研究展示了其一改金元醫家臨證用藥多偏執的思路，有較好的參考價值［4］,但現代學者對其辨治咳嗽研究，仍處于宏觀層面，且研究結論與本文研究數據有所差異。課題組前期對龔廷賢辨治咳嗽及嚴用和用藥規律進行相關研究［5-6］，為本研究積累了一定經驗，茲本研究通過挖掘孫一奎的《赤水玄珠·咳嗽門》治療用藥規律，從微觀角度闡述其診治咳嗽病證學術思想和診療經驗，以期進一步指導現代中醫藥臨床治療和實驗研究。

1 資料與方法

1.1 數據來源 方劑均來自孫一奎《赤水玄珠》［7］咳嗽門，共計130首方劑,其處方劑型包括湯、散、丸、膏劑等。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：選擇《赤水玄珠·咳嗽門》咳嗽門中主治和藥物組成明確的方劑。排除標準：①不符納入標準者；②方名相同而組成不同者按不同方劑累計，如《赤水玄珠·咳嗽門》滋陰之劑與久嗽證篇中“紫菀散”；③方劑中含有2020版《中華人民共和國藥典》［8］和全國高等中醫藥院校“十三五”規劃教材《中藥學》［9］及《中藥大辭典》［10］均不收錄或資料不全的藥物（如剔除方中含有豬脂油、蜆殼、石堿、芍花等未收錄的藥物）。

1.3 數據規范與錄入 為保證數據能進行有效分析，須對錄入中藥進行格式規范。本研究以《中華人民共和國藥典》為標準，并參考全國高等中醫藥院校“十三五”規劃教材《中藥學》及《中藥大辭典》對藥名進行規范，同種藥物不以地域、炮制方法、別稱區分，均記錄為同種藥物，例如將“生姜汁”“生姜皮”統稱為“生姜”，將“桂心”“官桂”統一為“肉桂”等；性味功效差異較大者，仍按不同藥物記錄，如“生地黃”和“熟地黃”；為令數據更具典型性，去除對性味的修飾詞，如微寒、微甘等統一為寒、甘。

1.4 數據處理 為保證數據的真實性及可靠性，數據由雙人分別錄入Microsoft Excel 2010，交由第三方進行審核校對，最終建立孫一奎辨治咳嗽病證方藥數據庫，并對數據里的藥物使用頻次、功效類別、性味歸經等進行統計分析。關聯規則，采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法對藥物進行分析，設置最小支持度10 %、最小置信度60 %，提升度＞1，從而得到孫一奎辨治咳嗽的常用藥對和藥組［11］。聚類分析，使用SPSS Statistics 22.0對統計頻數較高的前18味中藥進行系統聚類，變量之間的相似性測度選用Pearson相關系數，從而得到孫一奎治療咳嗽的臨證組方用藥規律［12］。

2 結果

2.1 高頻常用藥物統計 《赤水玄珠·咳嗽門》共收入130首有效治療方法，根據納入和排除標準進行篩選，得到符合條件的方劑共125首，包含137味藥，用藥頻次共計709次。其中甘草使用頻次最多為53次（42.4 %），半夏42次（33.6 %），苦杏仁37次（29.6 %），人參29次（23.2 %），五味子26次（20.8 %），茯苓22次（17.6 %），桑白皮22次（17.6 %），川貝母20次（16 %），其余藥物使用頻次皆小于20次，詳見表1。

表1 孫一奎辨治咳嗽病證的高頻常用藥統計（頻次≥10次）

2.2 咳嗽門方劑中用藥的分類結果 參照全國高等中醫藥院校“十二五”規劃教材《中藥學》將中藥功效分類共20類，按照各類藥物使用頻數（某類藥物在咳嗽方劑中出現的次數總和）和頻率（某類藥物出現頻數占所有藥物出現頻數總和的百分比）高低排序，具體見表2。使用頻次最高的為化痰止咳平喘藥221次（31.17 %）；第二為補虛藥151次（21.30 %），第三為解表藥68次（9.59 %）；其后為清熱藥55次（7.76 %）、收澀藥54次（7.61 %）、利水滲濕藥41次（5.78 %）、理氣藥38次（5.36 %）、溫里藥17次（2.40 %），其余類別使用頻次皆小于15，詳見表 2。

表2 《赤水玄珠》咳嗽門用藥分類統計

2.3 中藥臟腑歸經統計 藥物歸經是通過臟腑經絡劃分，每一味中藥可歸屬多條經脈。研究結果顯示，137味中藥歸經總頻次為1 923次，使用頻率最高的為肺經占29.90 %（575次），脾經16.38 %（315次），心經12.37 %（238次），胃經11.91 %（229次），其余歸經使用頻率均低于10 %，詳見圖1。

圖1 孫一奎辨治咳嗽病證的中藥臟腑十二經歸類統計

2.4 中藥藥性統計 統計治療咳嗽中藥共137種，涉及6種藥性，137味藥的藥性總頻次為816次，其治咳藥物主要集中于寒、溫、平三類，其中以溫性藥物使用頻數居多，而涼性藥物使用頻數最少。其中溫性藥最多占38.85 %（317次），其次是寒性藥25.37 %（207次），平性藥19.49 %（159次），有毒藥13.11 %（107次），熱性藥2.21 %（18次），涼性藥0.98 %（8次）詳見圖2。

圖2 中藥藥性歸類統計

2.5 中藥藥味統計 中藥按藥味可分為甘、苦、辛、酸、淡、咸、澀7類，每一味中藥可有多種對應藥味，統計137味藥藥味總頻次為1 923次，其中甘藥最多占331次（29.47 %），其次是苦藥323次（28.76%），辛藥277次（24.67 %），酸藥80次（7.12 %），淡藥40次（3.56 %)，咸藥36次（3.21 %），澀藥36次（3.21 %），詳見圖3。

圖3 中藥藥味歸類統計

2.6 藥物關聯規則分析 運用IBM SPSS Modeler 18.0對18味高頻藥物進行Apriori算法，設置最低條件支持度（S）23 %，最小規則置信度（C）75%，最大前項數3，提升度（L）大于1.0，結果共納入8條兩項、5條三項關聯藥物。通過不斷提升支持度對所得藥對或藥組進行網絡組合簡化，可更為清晰直觀展示藥物之間的關聯強弱，當設置支持度≥15 %時，展現出核心藥物組合“桑白皮-五味子-甘草”，詳見表3及圖4。

表3 二項關聯規則分布（支持度≥10 %，置信度≥60 %）

表4 三項關聯規則分布（支持度≥10 %，置信度≥60 %）

圖4 藥物之間關聯網絡展示

2.7 系統聚類分析 運用SPSS 22.0對《赤水玄珠》咳嗽門中使用頻數＞40的19味藥物進行系統聚類分析，得到3組藥物聚合組合和1組藥對組合，分別是C1組五味子，桑白皮，川貝母，款冬花，紫菀，陳皮，人參，苦杏仁；C2組甘草，麻黃，桔梗；C3組陳皮，茯苓，半夏，黃芩，柴胡，A1組生姜，細辛，詳見圖5。

圖5 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

3.1 善用苦溫，止咳化痰 痰飲是體內水液積聚產生的病理產物，無論外感或是內傷所致的咳嗽，都與痰飲密不可分。《素問病機氣宜保命集·咳嗽論》［13］云：“咳嗽謂有痰而有聲，蓋因傷于肺氣，動于脾濕，咳而為嗽也”。痰濁內阻，以致脾氣不升，肺失宣降，影響氣機升降，上逆而咳。故《赤水玄珠·咳嗽門》云：“咳而嗽者，治痰為先。”孫氏治療咳嗽時，重祛除痰邪，使用頻率最高的為五味子，陳皮，款冬花等苦溫之品，借苦味降瀉燥濕，溫性化痰行氣，故功效分類中化痰止咳平喘藥使用頻率最高31.17 %。

《本草求真》：“杏仁，既有發散風寒之能，復有下氣除喘之力，緣辛則散邪，苦則下氣，潤則通秘，溫則宣滯行痰”。杏仁為化痰止咳平喘藥中使用頻率最高者（29.6 %），其味甘性苦，功專降氣，消痰止嗽。現代藥理研究證明，其活性成分杏仁苷，在體內β-葡萄糖苷酶作用下可分解為氫氰酸和苯甲酸，對呼吸中樞有一定的抑制作用，從而止咳平喘［14］。此外，《赤水玄珠·咳嗽門》云：“以膽南星、半夏勝其痰，而嗽自愈; 枳殼、陳皮利其氣，而痰自下。”孫氏在診治咳嗽上，除用苦杏仁、陳皮、桔梗等品以調理氣機，還重視半夏、南星等化痰藥物的使用。《藥性論》云：“消痰涎，開胃健脾，止嘔吐，去胸中痰滿，下肺氣，主咳結。”半夏辛溫，辛得肺金肅降之性，溫可燥化水濕痰濁，可治肺氣上逆、痰濁內阻之咳嗽，故孫氏診治咳嗽常使用半夏，且使用頻次位居第二（42次）。

3.2 甘溫補虛，尤重肺脾 《素問·咳論》云： “五臟六腑皆有咳，非獨肺也。”孫氏法崇內經，認為咳嗽關鍵病位在肺，但病因復雜多樣，其他臟腑亦可病變累及于肺，發為咳嗽。脾胃位于中焦，為氣機升降之樞紐，若脾胃氣機升降失常，水谷精微不得上輸，致使肺氣虛弱、宣降失常而發為咳嗽，同時，脾胃運化失權，水液停聚，亦可阻滯氣道，影響氣機升降，出現咳嗽等病理表現。故孫氏診治咳嗽時常使用歸肺經藥物（29.90 %）和歸脾經藥物（16.38 %），且多使用甘草、人參、黃芪等甘溫補虛之品（21.30 %）補益肺氣、培補中焦，全面兼顧，共呈“培土生金”之功。

由表1可治，甘草的使用頻次居于首位為53次（42.4 %），此項研究數據與丁天宇等［15］、郭德海等［16］、商文軒等［17］學者研究具有一致性。甘草性味甘平，可益氣補中、緩急止痛、潤肺止咳，《本草匯言》謂其可：“健脾胃，固中氣之虛羸，協陰陽，和不調之營衛。故治勞損內傷，脾氣虛弱，元陽不足，肺氣衰虛，其甘溫平補，效與參、芪并也。”此外，人參能大補元氣，可治五臟氣不足，五勞七傷，虛損瘦弱，使用頻率位于補虛藥中第二位，且孫氏認為“新嗽夾虛者，可用人參。風寒邪盛，及久嗽熱郁者，切不可用。”現代藥理研究表明，人參Rh2通過阻斷iNOS、COX-2、MEK蛋白等磷酸化，可降低促炎介質NO、TNF-α、IL-1β的生成，發揮抗炎作用，有效治療治療LPS誘導的動物急性肺損傷［18-19］。

3.3 組方精要，靈活用藥 表3-4結果顯示，“桑白皮-五味子-甘草”中藥組合支持度最高，桑白皮尤善清瀉肺熱，又能清降肺氣，《藥品化義》云“瀉肺之有余，非桑皮不可。”五味子收斂固澀，現代藥理研究發現［20］，五味子提取物能有效地抑制人肺泡A549細胞的炎癥趨化因子分泌和肺組織的嗜中性粒細胞和巨噬細胞浸潤，在體內和體外對肺部炎癥均有調節作用；而加以甘草溫中下氣，相互配伍健肺益腎，有效止咳。此外，二項關聯規則表中，補氣健脾組合“人參-阿膠”和燥濕化痰組合“五味子-桑白皮”等應用較為廣泛，而最常用的三項關聯藥物組合即五味子、桑白皮、甘草、半夏四者的相互搭配，用藥燥濕理氣，多為二陳湯類方化裁，充分體現了化痰止咳、燥濕化痰等治療法則。

系統聚類分析是是一門多元統計分類法，是聚類分析的常用方法之一，基于某種距離或相似系數對樣本數據進行分類，將最相近的2個變量歸為一類［21］，并以樹狀圖形式來量化藥物之間的距離，從而找出客觀存在的類別［22］，可用于分析名家治療某病的組方配伍規律等信息，幫助提取藥物的核心組方，有助于新處方的挖掘和發明，為新藥的研發提供科學數據［23］。根據圖5顯示：C1組，《藥品化義》云：“瀉肺之有余，非桑皮不可。”桑白皮尤善清瀉肺熱，又能清降肺氣，五味子屬于收澀藥，可斂肺鎮咳、止咳平喘的功效，陳皮、款冬花、紫菀化痰止咳、降氣平喘，人參、甘草益氣補肺，諸藥同用，共奏補益肺氣、化痰止咳之功；C2組，“桔梗+甘草”，即桔梗湯，在《傷寒論》《金匱要略》《小兒藥證》中均有記載，主要用于肺熱咽痛、肺熱咳嗽、肺癰等證。桔梗性苦辛平，可開發肺氣、祛痰止咳;甘草甘溫益氣，故二藥在治療咳嗽常用的方劑中均有應用，可瀉出肺中伏火，在桔梗湯的基礎上加用麻黃，以強化宣肺平喘之力，二者一升一降，復肺氣宣降之權。C3組，生姜、細辛皆為辛溫之品，辛能入肺散寒，寒邪散則咳嗽自愈，此正所以治本，充分體現其推崇丹溪觀點，遵“治痰先理氣，氣順則痰消矣”之原則，合用溫肺化飲止咳。C4組，半夏、茯苓、陳皮則為經典祛痰劑二陳湯的主要組成，加以柴胡配伍黃芩為小柴胡湯的主要部分，柴胡退六經邪熱往來，黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，二藥合用，通調表里，和解清泄少陽，調肝膽之氣機，清內蘊之濕熱。由此可知，孫氏辨治咳嗽的治則治法和組方思路多以止咳平喘、培土生金、溫肺化飲、清熱化痰等為主。

4 結語

綜上所述，本研究以孫一奎所著《赤水玄珠》為數據源，借助現代統計學方法，對古代咳嗽方劑的用藥及組方規律進行了有效挖掘，認為孫氏辯證咳嗽多選用肺、脾經藥物，如五味子，陳皮，款冬花等苦溫之品以燥濕化痰、止咳平喘，同時配合甘草、人參、黃芪等甘溫補虛之品以補益肺氣、培補中焦；善用二陳湯化裁用藥。治則治法和組方思路多以止咳平喘、培土生金、溫肺化飲等為主，可認識到孫一奎治療咳嗽的學術特色鮮明，在理、法、方、藥乃至煎服方面都有獨特的臨床經驗，靈活運用各家方藥。孫一奎的辨證用藥值得后人學習、傳承和發揚，為探索與總結其臨證經驗及學術思想、傳承臨證經驗提供了充分的科學依據。