DAAs治療慢性丙型肝炎患者療效和安全性

楊瀟瑾 袁穎華 度堯 謝德勝

慢性丙型肝炎(CHC)的遺傳物質為單鏈RNA[1]。據統計，HCV的基因型有8種，但亞型有86種，在我國主要是Ib型[2]。國內的標準治療方案為α-干擾素(IFN-α)聯合利巴韋林(RBV)，但其易產生耐藥性，且肝硬化失代償的患者禁止接受IFN-α治療[3]。隨著醫療技術的發展，臨床逐漸接受新的靶向直接抗HCV病毒的小分子化藥DAAs方案治療，比如泛基因型的Sofosbuvir、Daclatasvir 和多基因型的Asunaprevir等[4-5]。但國內兩種治療方案的相關性觀察研究的真實性數據尚少，故本研究主要目的是觀察IFN-α聯合RBV與DAAs方案治療CHC的療效以及安全性。

資料與方法

一、患者信息 納入2017年1月至2020年1月經檢驗HCV-RNA病毒陽性確診的CHC患者117例。診斷標準參照2015年版《丙型肝炎防治指南》[6]。按照臨床上患者的可承擔的經濟情況、病情情況(是否存在肝硬化、白細胞計數低、血小板計數低或無法耐受IFN-α的不良反應等)、基因型類別以及家屬和患者的意愿，將117例患者分為傳統標準治療(IFN-α聯合RBV治療)組37例，DAAs治療組80例。本研究經醫院的倫理委員會的審批同意。收集并分析兩組患者的性別、年齡、感染途徑等基本資料，結果顯示其基線特征均無統計學意義，可進行比較。

二、檢測指標和方法

采用RT-PCR試劑盒(天根生化)，通過PCR儀(羅氏)定量檢測兩組患者治療前的HCV-RNA含量；檢測兩組患者治療結束時ETVR以及SVR24。檢測治療前、治療后24周，外周靜脈血中AST、ALT、ALB、TBil、A/G和血小板比率指數(APRI)，對兩組患者的肝功能或纖維化程度進行有效評估。 參照NCI CTCAE 5.0版本，實時記錄所有患者參與研究過程中發生的與藥物相關的不良反應(ADR)。

三、統計學分析

結 果

一、所有患者的病毒應答率結果

結果顯示，兩組患者治療前的HCV-RNA含量無統計學意義，說明兩組的病毒載量無明顯差異，具有可比性。傳統標準治療組經治療后ETVR為67.6%，SVR24為59.5%，而DAAs組分別為ETVR 100%，SVR24 88.8%，均高于傳統標準治療組，說明DAAs治療組清除CHC的病毒有效性優于傳統標準治療組。

二、所有患者的血生化指標以及APRI指數結果

對兩組患者治療前的血生化指標和APRI指數進行比較，P>0.05，說明兩組之間的肝功能各項檢測指標無差異性，可進行比較。另結果還顯示，經治療后兩組患者的肝功能較治療前均得到改善，外周靜脈血AST、ALT、TBil以及APRI指數均較治療前下降，血ALB和A/G比例較治療前升高，但DAAs治療組均比傳統標準治療組下降或升高的更加顯著，說明兩組患者經治療后肝功能均得到有效改善，但DAAs治療組較傳統標準治療組的療效更好。 見表1。

表1 所有患者的血生化指標以及APRI指數結果(±s)

三、兩組患者的不良反應比較

比較兩組患者的不良反應, 傳統標準治療組中出現的白細胞計數降低(45.9%)、血紅蛋白降低(21.6%)、血小板計數降低(32.4%)均高于DAAs治療組(分別為5%、3.8%、1.3%)，經檢驗，具有統計學意義(P<0.05)；兩組的全身乏力，經檢驗，無明顯差異(P>0.05)；另外，傳統標準治療組中還觀察到發熱、脫發、TSH升高不良反應，DAAs治療組觀察到胃腸道反應、頭痛以及皮疹不良反應，但均為輕癥1～2級，治療后可恢復至基線水平或痊愈。

討 論

傳統治療CHC的標準方法，因其有流感樣癥狀等不良反應，治愈率低等，甚至有些患者不適合干擾素治療[7]等情況，使其在臨床上應用受到局限，故DAAs的直接抗病毒治療方案為臨床上治療丙肝帶來新的希望。

研究表明,血清中APRI指數是反映患者的肝硬化程度的指標，指南中建議，若成人的APRI>2.0，可能表明該患者已經肝硬化[8]。本次研究的結果中各項剛肝功能指標以及APRI指數的變化與臨床研究的結論基本一致。研究表明[9]，DAAs(來迪派韋/Sofosbuvir)治療1基因型CHC患者(n=206)，無論是否伴有肝硬化，SVR12率均為100%。另索磷布韋/維帕他韋聯合RBV治療12周，在失代償期肝硬化基因1a型、1b型、2型、3型和4型的SVR率分別為94%、100%、100%、85%和100%。分析原因可能是雖然Sofosbuvir因為NS5B非核苷類聚合酶抑制劑，可通過與NS5B發生底物競爭，從而干擾病毒的核苷酸鏈的生成，且其耐藥屏障較高的屬性。另外，維帕他韋可直接參與到病毒的復制和組裝過程中，兩者聯用直接抗病毒作用療效顯著[10-11]。因DAAs的直接抗病毒作用，臨床上多種藥物的單獨或聯用療效較傳統治療好，但本研究療效結果是低于報道的臨床試驗結果，可能是與在我國占大多數的Ib基因型丙肝患者中大多數有DAA相關的耐藥突變體[12]有關，也可能與市面上存在的DAAs的仿制藥物、購買途徑不正規或使用不規范等有關。

在本研究中，DAAs方案治療在基因水平上ETVR以及SVR24均明顯高于傳統標準治療組，患者的外周靜脈血中AST、ALT、TBil以及APRI指數均較治療前下降，血ALB和A/G比例較治療前升高，但DAAs治療組均比傳統標準治療組下降或升高的更加顯著，說明兩組患者經治療后肝功能以及肝纖維化均得到有效改善，但DAAs治療組較傳統標準治療組的療效更好。在安全性方面，兩組的不良反應大多相似，但DAAs方案的整體安全性以及耐受程度要優于傳統標準治療組。

綜上，本研究中DAAs方案無論在病毒學療效還是在安全性均優于傳統標準治療組，這個與臨床研究報道中基本保持一致，但具體的療效數據和安全性方面可能因病例數少等原因，還存在一定的差異性。

與傳統標準治療組相比，①P<0.05；與治療前相比，②P<0.05