肝細胞癌切除術后升結腸轉移1例

王建超 趙魯剛 閆書山 段全紅#

濰坊醫學院臨床醫學院1(261053) 濰坊醫學院附屬醫院胃腸肛門疾病外科2

在2020年全球癌癥統計中，肝癌在癌癥發病和死亡中分居第六和第三位，年新發和死亡病例分別約為906 000例和830 000例[1]。目前手術治療仍然是肝癌的主要治療方案，但術后極易發生轉移和復發，患者預后較差，5年總生存率僅為18%[2]。在過去10年中，肝癌死亡率呈持續上升趨勢[3]。肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)最常見的肝外轉移部位為肺部，僅0.5%～2%的HCC患者發生胃腸道轉移[4-5]，而且以上消化道轉移為主，結直腸轉移更為少見[6-9]。本文報道1例HCC切除術后1年發生升結腸轉移的罕見病例，以期為HCC胃腸道轉移的臨床診斷和治療提供借鑒。

病例：患者男性，56歲，于2020年1月下旬開始出現上腹部疼痛、脹悶不適，2020-01-24至濰坊市人民醫院就診，腹部B超檢查：肝右葉低回聲團；血清腫瘤標志物：甲胎蛋白(AFP)>1 000 ng/mL；肝臟增強CT檢查：肝右葉Ⅶ、Ⅷ段見橢圓形稍低密度灶，考慮肝右葉惡性占位。為進一步治療，2020-03-14至上海東方肝膽醫院就診，初步診斷為肝原發惡性腫瘤。復查血清腫瘤標志物：AFP 1 210 ng/mL，異常凝血酶原(DCP) 3 915 mAU/mL。2020-03-16于局部麻醉下行B超引導下經皮肝穿刺微波凝固治療(percutaneous microwave coagulation therapy, PMCT)聯合經導管肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)，術后予口服甲苯磺酸索拉菲尼片。2020-04-24至上海東方肝膽醫院復查，AFP 698 ng/mL，DCP 48 mAU/mL。為鞏固療效，2020-04-26再次于局部麻醉下行B超引導下PMCT聯合TACE治療，術后恢復尚可。

2020-06-30 PET-CT檢查發現腹膜轉移，予免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗(人源化PD-1單克隆抗體)和靶向藥物(甲磺酸侖伐替尼)治療。之后病情繼續進展，2020-09-12于濰坊市人民醫院就診，MRI檢查：肝右前方腫塊，考慮腹膜和大網膜轉移。為進一步治療，2020-09-22至復旦大學附屬中山醫院就診，復查AFP 691 ng/mL，DCP 582 mAU/mL。2020-10-08于全身麻醉下行肝葉切除術+腹腔腫塊切除術+膈肌部分切除術、修補術，術后病理示HCC。術后繼續服用甲磺酸侖伐替尼，情況穩定。

2021年6月復查MRI發現小復發癌灶，予甲磺酸侖伐替尼加量聯合PD-1單抗治療，病情未繼續進展。2021年11月自覺下腹部疼痛不適，復查肝臟原發灶未見進展，疑為腸道病變，遂于2021-11-05至濰坊醫學院附屬醫院行結腸鏡檢查，于升結腸見不規則腫物環腸腔約1/2周(圖1A)，疑為升結腸惡性腫瘤；活檢病理示HCC結腸轉移(圖1B)；免疫組化標記：GS(+)，HSP70(+)，Glypican-3(+)，MLH1(+)，MSH2(+)，PMS2(+)，MSH6(+)，Ki-67(陽性，約50%)，hep-1(-)，CDX-2(-)，MUC2(-)，CD56(-)，Syn(-)，Melan-A(-)，CK19(-)；補充免疫組化：PD-L1(22C3)∶CPS約10，陽性對照(dako1011+)，陰性對照(-)。結合免疫組化與病史，符合HCC結腸轉移。

2021-11-19起患者出現腹瀉癥狀，每日排便10余次，糞便呈稀水樣，偶有便中帶血，暗紅色，量不多，伴發熱，體溫最高39.0 ℃。2021-11-22以“腹瀉伴發熱3 d”收入濰坊醫學院附屬醫院。腹部CT檢查：升結腸癌并周邊浸潤(圖1C)；肝臟未見占位性病變。血清腫瘤標志物：AFP 174 ng/mL，DCP 290.60 ng/mL(1 ng/mL=1 mAU/mL)。2021-12-01行根治性右半結腸切除術+小腸部分切除術+腸粘連松解術(圖1D)。術中見腫瘤位于升結腸中段，直徑約10 cm，侵犯右側腹壁、大網膜以及近端空腸，乙狀結腸系膜與之粘連，分解粘連后有黃白色膿液流出，見腸壁穿孔。手術前期和中期大部分組織游離工作于腹腔鏡下進行，但因腫瘤巨大且與空腸和大網膜粘連嚴重，故后期轉為開腹手術切除病灶、移除標本并重建消化道。手術切除標本剖開后見腫瘤呈潰瘍型，由腸壁內向外呈浸潤性生長，外部形態高度類似原發性結腸癌(圖1E)，腸壁穿孔位置位于腫瘤一側(圖1F)。術后病理示轉移性HCC(圖1G)，腫瘤大小6.5 cm×6.5 cm×3 cm，癌組織侵透腸壁全層；脈管內查見癌栓，可見神經侵犯；腸管上、下切緣無癌，腸周淋巴結(17枚)均未見癌轉移，闌尾漿膜面查見癌組織；免疫組化標記：Glypican-3(+)，Villin(+)，Ki-67(陽性，約40%)，CK7(-)，CDX-2(-)，p53(-)，CK20(-)，CK19(-)，MUC2(-)，hep-1(-)。結合免疫組化與病史，符合轉移性HCC。

A：結腸鏡下見升結腸腫物；B：活檢病理示HCC結腸轉移(HE染色，×100)；C：腹部CT檢查示升結腸癌并周邊浸潤(箭頭示腫瘤，a-b-c-d為平面由高至低)；D：右半結腸切除術+小腸部分切除術標本，圈內為腫瘤；E：腫瘤呈潰瘍型，由內向外浸潤，形態類似原發性結腸癌；F：箭頭示腸壁穿孔位于腫瘤一側；G：術后病理示轉移性HCC(HE染色，×100)

術后予對癥支持治療，患者恢復良好，腹部癥狀緩解，血清AFP、DCP逐漸降低(圖2)。出院前復查腹部CT未見異常，其余指標基本正常，予出院。對于本病例撰寫，患者已簽署知情同意書。

討論：HCC是原發性肝癌的主要組織學亞型，在所有肝癌病例中占比達到70%～85%[10]。HCC極少累及結腸，主要原因為結腸位于門靜脈回流的上游，門靜脈系統接收經腸系膜靜脈回流的源自結直腸的血液，而后進入肝臟，因此上游器官很少會被累及[6,11]。本例患者術后病理顯示17枚腸周淋巴結均未見癌轉移，由此排除了經淋巴系統轉移的可能性。結合病史以及肝癌切除術中見膈肌和腹膜轉移，起初懷疑結腸癌灶可能來源于肝癌切除術中的種植轉移，但結腸鏡下可見凸向腸腔內部的完整腫瘤，手術切除標本剖開后見腫瘤呈潰瘍型，向腸壁浸潤性生長，表明腫瘤起源于黏膜層，排除了術中腹腔種植轉移的可能。于是，唯一可以解釋本病例結腸腫瘤來源的僅剩血源性轉移。推測可能原因為：①癌組織浸潤血管阻塞門靜脈，門靜脈癌栓形成導致血流逆轉，使肝臟原發灶癌細胞逆行轉移至結腸[7]。②本例患者病程前期曾接受2次經肝動脈介入治療，經導管肝動脈栓塞術可引起門靜脈壓力升高，導致血栓形成和逆流，造成逆行血源性轉移[6，12]。

圖2 本例HCC患者結腸轉移灶切除前后血清AFP、DCP變化趨勢

本例患者收治入濰坊醫學院附屬醫院時已存在腹瀉、血便、發熱(可能與腸穿孔引起的腹腔感染有關)等癥狀。HCC結腸轉移的局部癥狀主要有排便習慣改變、血便、里急后重、腹痛等，與原發性結直腸癌相似性高[8-9]，因此臨床醫師如僅根據癥狀和體征，可能會作出錯誤判斷。此外，本例患者HCC特異性血清學標志物AFP、DCP均顯著升高，提示存在HCC病灶。值得注意的是，本病例DCP升高尤為明顯。國內一項真實世界研究[13]發現，某醫院2014年—2016年行DCP檢測并診斷為HCC的1 016例患者中，230例因DCP檢測而免于漏診。因此，DCP檢測可作為HCC監測中AFP檢測和影像學檢查的有效補充。

HCC發生肝外轉移者術后生存率本就不高，加之轉移癌灶往往會引起一系列并發癥，進一步威脅患者生命。研究發現，伴有胃腸道侵犯的HCC患者接受手術切除治療后，中位生存期明顯長于接受非手術治療和支持治療的患者[6]。出于緩解腹部癥狀，以及對瘤體過大存在腸梗阻風險的考慮，本病例接受手術治療，將結腸腫瘤以及穿孔部位完整切除。術后各項指標逐漸恢復正常，腹部癥狀緩解，身體狀況較前改善，有利于延長總生存期。

總結本病例診治經過，盡管HCC累及結腸極為罕見，但結合影像學檢查結果，對于存在腹痛不適、腹瀉、血便等原發性結腸癌表現，并伴有HCC相關血清學標志物顯著升高的HCC患者，應考慮HCC結腸轉移的可能。門靜脈系統血流動力學改變可能是HCC發生結腸轉移的合理解釋。在特定情況下，HCC肝外轉移患者可從手術治療中獲益。