英夫利西單抗治療克羅恩病肛瘺停藥后復發的影響因素分析

徐錫濤 陸君濤 朱明明 王天蓉 戴張晗 童錦祿 冉志華

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科 上海市消化疾病研究所 上海市炎癥性腸病研究中心(200127)

背景：英夫利西單抗(IFX)治療克羅恩病(CD)合并活動性肛瘺獲得緩解后，部分停藥患者會在數周至數年內復發。目的：探討IFX治療CD肛瘺停藥后復發情況和可能的影響因素。方法：回顧性收集2013年6月—2019年5月在上海仁濟醫院應用IFX治療CD肛瘺、獲得影像學部分或完全緩解后停藥病例的臨床資料，提取人口學、臨床和影像學特征以及治療和復發信息，采用Kaplan-Meier曲線分析肛瘺復發和腸道復發情況，采用Cox比例風險模型篩選復發影響因素。結果：共56例IFX治療CD肛瘺后停藥的患者納入研究，停藥時肛瘺影像學完全緩解26例，部分緩解30例。中位隨訪時間為20.5個月，21例(37.5%)患者肛瘺復發。停藥后12、24、60個月肛瘺累積復發率分別為29.0%、33.7%和42.8%，腸道累積復發率分別為21.7%、31.2%和56.4%。多因素分析顯示，非狹窄非穿透型病變(HR=9.711, 95% CI: 1.210～77.939, P=0.032)、直腸累及(HR=3.034, 95% CI: 1.119～8.231, P=0.029)是IFX停藥后CD肛瘺復發的獨立危險因素，IFX使用次數多則為保護因素(HR=0.885, 95% CI: 0.792～0.990, P=0.032)。結論：CD肛瘺經IFX治療獲得緩解停藥后復發率高，非狹窄非穿透型病變和直腸累及是肛瘺復發的危險因素，增加IFX使用次數可減少肛瘺復發。

克羅恩病(Crohn’s disease, CD)是一種慢性非特異性腸道非干酪樣肉芽腫性疾病，肛瘺是CD最常見的并發癥之一。肛瘺系指直腸或肛管與肛周外或坐骨肛管皮膚之間的異常通道，90%以上的CD肛瘺為括約肌間型或經括約肌型，目前其發生機制尚不十分明確[1]。相關系統綜述和meta分析顯示，近20%的CD患者在診斷后10年內發生肛周病變(肛周膿腫、肛瘺)，11.5%診斷時即伴發肛周病變[2]。CD肛周病變患者診斷后10、20、30年累積直腸切除率分別為2.9%、12.2%和16.2%[3]。CD肛瘺給患者的工作和生活帶來巨大負擔且治療選擇有限，因此成為CD治療中重要的臨床挑戰。

CD肛瘺中復雜性肛瘺占比較高，單純外科手術治療和傳統藥物治療效果均不理想，目前主要治療藥物包括抗菌藥物、免疫抑制劑、生物制劑等。英夫利西單抗(infliximab, IFX)是最早批準用于治療CD的抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)制劑，可有效控制腸道炎癥、維持瘺管長期愈合，是CD合并復雜性肛瘺的首選治療藥物之一[4-5]，但部分患者會在IFX停藥后復發[6-7]，其具體原因和影響因素尚不明確，相關研究亦較少，國內未見相關報道。本研究通過回顧性分析IFX停藥后CD肛瘺患者的臨床資料，探討肛瘺復發情況和可能的影響因素。

對象與方法

一、研究對象

回顧性連續納入2013年6月—2019年5月就診于上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、在應用IFX治療CD肛瘺期間或達到治療目標后停藥的患者。納入標準：①符合中華醫學會消化病學分會炎癥性腸病學組制定的CD診斷標準[8]且合并活動性肛瘺；②肛瘺經肛瘺增強MRI或肛周B超確診和評估；③IFX按標準治療方案治療≥3次后停藥，停藥時肛瘺影像學評估為完全緩解或部分緩解。排除標準：①IFX治療后未經肛瘺增強MRI或肛周B超評估；②開始IFX治療前3個月使用過生物制劑；③因原發性或繼發性失應答停藥；④臨床資料不完整。研究方案通過醫院倫理委員會審核批準。

二、方法

1. 資料采集：采集入組患者的人口學資料、疾病診斷、病變部位和疾病行為(蒙特利爾分型)、緩解和復發時間、既往用藥史、相關手術史等臨床資料，記錄IFX治療的劑量、療程、不良反應、停藥原因以及停藥時實驗室數據。

2. 評價指標和隨訪：IFX劑量根據體質量計算，第0、2、6周以5 mg/kg劑量誘導緩解，之后每隔8周予相同劑量維持緩解。患者常規于注射IFX 3次后進行簡單評估，包括相關實驗室檢查和肛周B超檢查，注射6次后進行第一次綜合評估，之后每間隔6次接受一次綜合評估。IFX停藥后6個月左右進行第一次綜合評估，病情穩定后每12個月進行一次綜合評估。允許的平均評估時間間隔為±8周。綜合評估項目包括腸道MRI(MRE)或腸道CT(CTE)、肛瘺增強MRI或肛周B超、內鏡檢查和相關實驗室檢查[包括血常規、肝腎功能、C反應蛋白(CRP)、紅細胞沉降率(ESR)等]。

肛周病變活動度的評估采用肛瘺增強MRI或肛周B超。瘺口愈合指肛瘺瘺口完全愈合，無分泌物溢出、疼痛等癥狀；瘺口未愈合指肛瘺瘺口未完全愈合，或有分泌物溢出、疼痛等癥狀；肛瘺復發指肛瘺瘺口愈合后原瘺口再次開放或出現新的瘺口，出現癥狀或肛周膿腫引流干凈后再次出現肛周膿腫[1,6,9-10]。復雜性肛瘺指高位肛瘺，可存在多個瘺管，可合并肛周膿腫、直腸陰道瘺或肛管直腸狹窄[5]。由2名IBD亞專業影像科醫師獨立根據肛瘺MRI或肛周B超顯示的瘺管數量、長度、成分(纖維、肉芽組織、膿液)、范圍、炎性包塊、MRI增強序列信號強弱進行綜合判斷，對比治療前后影像學資料后作出影像學無應答(進展)、影像學穩定、影像學應答或緩解的判斷。如2名醫師判斷不一致，則交由第3名高年資影像科醫師進行判讀。

腸道復發指出現腹痛、腹瀉、便血等臨床表現，經血清學、內鏡和影像學評估腸道疾病處于活動狀態，需重啟生物制劑治療或手術治療。

三、統計學分析

結 果

一、一般資料

共56例應用IFX治療CD肛瘺后停藥的患者納入研究，其中男性39例，女性17例，CD中位診斷年齡為[26 (21.25, 31.75)]歲，中位病程[3.5 (1.00, 30.25)]月, 肛瘺中位診斷年齡為[25 (21.00, 31.75)]歲。31例(55.4%)患者為復雜性肛瘺，28例(50.0%)病變累及直腸，24例(42.9%)在IFX治療前曾行肛瘺手術，18例(32.1%)IFX與硫唑嘌呤(AZA)聯用，1例(1.8%)IFX與甲氨蝶呤聯用。

停藥時肛瘺影像學完全緩解者26例(46.4%)，部分緩解者30例(53.6%)。停用IFX的具體原因包括：肛瘺達到影像學緩解、按計劃停用20例(35.7%)，其中完全緩解12例，部分緩解8例；因用藥期間出現不良反應而停用26例(46.4%，白細胞減少12例、感染6例、過敏4例、肝損傷4例)，其中完全緩解10例，部分緩解16例；因經濟原因停用10例(17.9%)，其中完全緩解4例，部分緩解6例。停藥后28例(50.0%)患者改用AZA維持治療，9例(16.1%)改用他克莫司維持，6例(10.7%)改用5-氨基水楊酸制劑(5-ASA)維持，4例(7.1%)改用烏司奴單抗維持，1例(1.8%)改用維得利珠單抗維持，8例(14.3%)未繼續使用任何藥物。

入組患者中位隨訪時間為[20.5 (10.00, 41.75)]月，21例(37.5%)患者肛瘺復發。根據肛瘺復發情況分組，兩組一般資料比較見表1。

二、IFX停藥后CD肛瘺和腸道復發情況

21例停用IFX后肛瘺復發患者的中位復發時間為[8 (4.0, 14.5)]月，停藥后12、24、60個月累積復發率分別為29.0%、33.7%和42.8%(圖1A)。27例患者停用IFX后出現腸道復發，中位復發時間為[13 (7, 28)]月，停藥后12、24、60個月累積復發率分別為21.7%、31.2%和56.4%(圖1B)。

三、IFX停藥后CD肛瘺復發影響因素分析

將可能影響IFX停藥后肛瘺復發的因素，包括性別、CD診斷年齡、肛瘺診斷年齡、肛瘺類型、病變部位、疾病行為、直腸累及、肛瘺手術史、聯合AZA治療、IFX停藥時實驗室指標、IFX使用次數納入單因素分析，結果顯示CD診斷年齡、非狹窄非穿透型病變(B1)、直腸累及、肛瘺手術史、IFX使用次數與CD肛瘺復發密切相關(P均<0.05;表2)；將P<0.05的變量進一步納入多因素分析，結果顯示非狹窄非穿透型病變(HR=9.711, 95% CI: 1.210～77.939,P=0.032)、直腸累及(HR=3.034, 95% CI: 1.119～8.231,P=0.029)是IFX停藥后CD肛瘺復發的獨立危險因素，IFX使用次數多則為肛瘺復發的保護因素(HR=0.885, 95% CI: 0.792～0.990,P=0.032；表3)。

討 論

IFX誘導CD肛瘺瘺管閉合和維持緩解的療效確切。研究顯示，約60%的CD肛瘺患者經IFX治療至少4周后，50%的瘺管閉合；對維持治療遠期效果的評估顯示，39%的患者54周時全部瘺管均閉合[11]。盡管如此，部分患者仍因對IFX的安全性存在顧慮或由于經濟原因，在癥狀緩解或瘺管閉合后即停藥并改用其他方案維持治療，但停藥后一部分獲得緩解者會在數周至數年內復發。目前關于CD肛瘺患者IFX停藥后情況的研究有限，對于何時可停用IFX尚無足夠證據。本研究采用回顧性研究設計，通過分析應用IFX治療的CD合并活動性肛瘺患者停藥前后的臨床資料，篩選IFX停藥后肛瘺復發的影響因素，以期對臨床工作有所幫助。

關于IFX停藥后的CD肛瘺復發情況，Mak等[7]的研究分析了源自亞洲18個醫療中心的78例停用抗TNF-α治療的CD肛瘺患者，中位隨訪時間為89個月，56.4%的患者在停用抗TNF-α治療后復發，12、36、60個月累積復發率分別為50.8%、72.6%和78.0%。另一項來自法國、中位隨訪時間為62個月的研究[6]顯示，約半數CD肛瘺患者在停用抗TNF-α治療后5年內復發，1年和5年累積復發率分別為24%和55%。本次單中心研究共納入56例停用IFX的CD肛瘺患者，中位隨訪時間為20.5個月，37.5%的患者肛瘺在隨訪期內復發，12、24、60個月累積復發率分別為29.0%、33.7%和42.8%，與既往研究相比，復發水平相對較低，分析其原因可能與病例選擇和隨訪時間有關。目前CD肛瘺的評估主要是基于臨床和影像學，臨床評估簡單易行，但缺乏客觀定量指標，影像學評估客觀真實，但成本較高。本課題組前期研究發現IFX可誘導CD肛瘺達到影像學深度緩解，肛瘺增強MRI和肛周B超能客觀評估和監測肛瘺閉合情況[12-14]。本組CD肛瘺患者停用IFX時近半數獲得影像學完全緩解，可能是總體復發率低于其他研究的原因之一。

表1 56例IFX治療后停藥CD肛瘺患者的一般資料

圖1 CD肛瘺患者停用IFX后肛瘺累積復發率(A)和腸道累積復發率(B)

表2 IFX停藥后CD肛瘺復發影響因素的單因素分析(Cox比例風險模型)

表3 IFX停藥后CD肛瘺復發影響因素的多因素分析(Cox比例風險模型)

既往研究顯示，青年發病是CD預后不良的危險因素，與肛瘺發生和復發密切相關，可能需要反復使用抗菌藥物和接受多次手術治療[7，15-16]。本課題組前期研究[13]也發現CD診斷時年齡較輕是肛瘺不能達到影像學深度緩解的預測因素。本研究單因素分析中，CD診斷時年齡較輕與IFX停藥后肛瘺復發顯著相關(P=0.014)，但該變量在多因素分析中未顯示出統計學意義(P=0.400)，兩者間的關系需后續擴大樣本量進一步驗證。既往研究[17]顯示，伴有直腸炎的CD肛瘺患者有更高的直腸切除風險，臨床處理往往較為棘手。本課題組前期研究[13]也發現直腸炎與CD肛瘺難以獲得影像學深度緩解相關。Gaertner等[18]的研究則發現直腸累及與無直腸累及CD肛瘺患者接受手術聯合IFX治療的肛瘺愈合率無明顯差異。本研究多因素分析顯示疾病行為B1型(非狹窄非穿透型病變)和直腸累及是IFX停藥后CD肛瘺復發的獨立危險因素，IFX使用次數多則為保護因素，提示臨床工作中對于非狹窄非穿透型病變以及存在直腸累及的CD肛瘺患者應予充分重視，盡量增加IFX使用次數以減少復發。

目前關于免疫抑制劑治療CD肛瘺的數據有限。相關系統綜述和meta分析根據已有數據未能得出巰嘌呤類對CD肛瘺有促進愈合作用的結論[19]。他克莫司對CD肛瘺有效，但腎毒性較大，需密切監測藥物濃度[20-21]。本課題組對停用IFX后使用AZA或他克莫司維持治療與肛瘺復發的關系也進行了單因素分析(結果未列出)，發現兩者間無明顯相關性，后續擬納入更多患者進一步驗證。

本研究在國內首次提供了IFX治療CD肛瘺停藥后復發的相關數據，樣本量大于國外單中心研究，對臨床實踐具有較好的參考價值，但研究也存在一定的局限性，可能影響結果推廣。首先，本研究為單中心回顧性研究，盡管已采取相應措施控制誤差(如嚴格執行納入和排除標準、在單因素分析時納入盡可能多的變量)，但樣本的選擇、既往治療情況的異質性等均可能造成偏倚。其次，肛瘺MRI是CD肛瘺診斷和療效評估的金標準，肛周B超盡管可作為其替代，但在準確性方面仍有一定的局限性[11，14]，本研究中部分患者的影像學評估系采用肛周B超，可能影響評估結果的準確性。

綜上所述，CD肛瘺經IFX治療獲得緩解停藥后有很高的復發率，非狹窄非穿透型病變和直腸累及是肛瘺復發的危險因素，增加IFX使用次數則可減少肛瘺復發。后續研究擬采用前瞻性研究設計，加大樣本量并在分析時更全面地納入可能的影響因素，以利于篩選IFX停藥后肛瘺復發的高危人群，合并多個高危因素者應長期維持治療。