世界胃腸病學組織全球指南： 幽門螺桿菌

世界胃腸病學組織

鐘子劭 徐包慧譯 陸 紅 郜恒駿審校*

一、引言

近40年來，幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)被認為是人類的主要病原體之一。然而，盡管對Hp感染個體的治療降低了感染率，在社會經濟生活水平提升的社區，Hp感染的傳播也有所減少，但Hp仍然是最常見的人類細菌病原體，全世界約半數人口存在Hp感染[1]。因此，Hp感染仍然是全世界發病和死亡的主要原因之一。

Hp感染必然會引起慢性活動性胃炎。大多數個體可能在臨床上終身無癥狀，但一小部分個體可發生胃十二指腸疾病，其中最重要的是消化性潰瘍病(peptic ulcer disease, PUD)、非賁門胃癌和胃黏膜相關淋巴樣組織(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤。對于正在服用非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)如阿司匹林的患者，Hp感染還會增加胃十二指腸潰瘍和出血風險，并且是造成部分功能性消化不良患者癥狀發生的原因。

目前對Hp的研究已相當深入。文獻檢索顯示迄今已有超過45 000篇相關文獻發表。對于Hp感染流行病學、生物學、遺傳學、病理生理學、疾病表現、診斷和治療方面的認知已取得很大進步，但也依然存在較多未知領域。盡管大量流行病學研究確定了Hp感染的危險因素，但對感染的確切傳播方式仍不清楚，疾病表現的決定因素也未完全闡明，如宿主與病原體之間相互作用的諸多方面等。此種相互作用的病理生理學機制復雜，其他文獻已作詳細綜述[2-3]。對于不同情況下的最佳臨床處理路徑仍存在爭議，并在繼續尋求診斷方式的改進。尋求最有效、安全、簡單的療法仍然是臨床醫師面對的主要問題，抗菌藥物耐藥問題也是重要挑戰之一。監測胃黏膜不良組織學變化的最佳方法尚未確定，對有效疫苗的探索也在進行中。

目前已有很多關于Hp的綜述和臨床指南[4-12]。由于該領域變化迅速，有必要定期更新和修訂相關文件。此外，指南很難在具有不同疾病譜和不同疾病處理資源的各類人群中實現關聯，因此經常會提供不一致的建議。地區因素是決定Hp感染的影響和處理策略的核心，因此重要的是，臨床建議應基于可獲得的最佳當地數據，而不是從其他地區制定的指南中推斷而來，因為后者可能適用性不高。然而，在Hp感染影響最大的許多地區，缺乏高質量的數據用以確定當地最佳實踐策略，解決這一知識缺陷是一個重大挑戰。同時，相關決策應基于現有的最佳當地證據、對其他地區高質量數據的推斷以及專家意見。

本次更新世界胃腸病學組織(World Gastroenterology Organisation, WGO)指南的目的在于總結和回顧源自新指南的證據，這些指南概述了最佳實踐策略，并對如何利用 “階梯”方法在世界各地應用這些原則提出建議。該方法認識到了各地區Hp感染率及其影響的差異，以及可用于解決這些問題的衛生資源的巨大差異，要求采取務實、具有地區針對性的策略。Hp造成的疾病負荷主要落在貧困地區，這些地區的Hp感染情況在流行病學調查中往往未被充分體現，亦非臨床指南的重點。

【關鍵陳述】對于指南而言，如何在具有不同疾病譜、疾病處理資源也大不相同的各類人群中實現關聯是一個重大挑戰。

二、全球自然史、傳播和流行病學

1. Hp感染的自然史

Hp感染通常會持續終身，除非使用抗菌藥物治療，或是因長期感染導致胃黏膜廣泛萎縮和腸化生伴胃酸缺乏時發生自發清除。一些嬰兒可能發生一過性感染。無論是在高發地區還是低發地區，成人治療后再感染都不常見。再感染可能與復發混淆，后者系指感染被暫時抑制而低于檢測閾值，但并未被抗菌藥物根除。在全球范圍內，不同Hp菌株的毒力存在差異。宿主與環境因素之間的相互作用可能導致疾病表現的差異。

2. Hp感染的傳播

雖然對Hp感染的危險因素已有詳細闡述，并有合理的假說，但其確切傳播方式尚未確定。大多數感染似發生于兒童早期，少數發生于成人。流行病學和遺傳學研究有強有力的證據表明Hp存在人-人傳播，特別是在家庭內部。在對年幼子女的傳播中，母親似尤為重要。通過胃-口或口-口途徑攝入Hp似最為合理。糞-口傳播似不太可能，至少是在發達國家。Hp能否通過水、食物、家養寵物或蒼蠅傳播的問題還停留在猜測階段。

3. 流行病學

盡管全世界有半數人口感染Hp，但不同國家以及同一國家不同地區間的Hp感染率存在很大差異(圖1)。即使是在同一城市內，甚至同一人群的不同亞群間，Hp感染率也存在差異(圖2)[13]。例如，較富裕的城市人群與農村人群間的Hp感染率可能有很大差異。

Hp感染率數據的質量各異。許多研究并不是真正的流行率研究，而是更類似于臨床病例統計，另一些研究則可能無法代表有效的人群橫斷面。此外，報告的質量也存在顯著差異。在某些地區，診斷方法的可靠性可能較低，一些國家甚至沒有任何可靠的數據，因此代表性極差。基于上述原因，不能用單一數據概括和代表整個國家的Hp感染率，數據的應用必須謹慎。例如，在一個人口稠密、社會經濟水平差異很大的多民族國家，某一地區一個城市的流行率研究不太可能代表整個國家的真實Hp流行率，且不能反映高風險和低風險人群。國家和地區通常可描述為感染高發區、中發區和低發區[1]。

圖1 全球Hp感染率(Hooi等，2017[1])

圖2 馬來西亞吉隆坡兒童和年輕成人的Hp感染率(Goh[13])

Hp感染率的主要決定因素是兒童時期的社會經濟狀況。社會經濟因素反映了個人衛生、公共衛生水平、居住密度和教育水平。

社會經濟水平與Hp感染率之間的強負相關性一直以來有被報道。正如預期，發展中國家的Hp感染率通常較高，在一些資源最匱乏地區的人群中，感染幾乎普遍存在。在更發達的Hp感染低發國家，來自這些地區的移民被認為是高風險群體。

【關鍵陳述】Hp感染率的主要決定因素是兒童時期的社會經濟狀況。

Hp感染率隨年齡增長而增加，這主要是由于隊列效應，即更早出生的人在兒童期獲得感染的風險高于最近出生的人，而非反映成人獲得感染的風險增高。種族被認為是Hp感染的危險因素之一，但其更可能是與可能增加傳播風險的社會經濟狀況或生活方式密切相關，而非具有遺傳傾向。

一個令人關注的現象是，一些國家的Hp感染率隨時間而變化。發達國家和經濟高速發展、社會經濟水平提升的國家常報告Hp感染率迅速下降，以兒童和年輕成人最為明顯。這些國家目前Hp感染率較低。

根據上述發現可以預測，PUD和非賁門胃癌的發病率將逐漸下降，因為一般而言，PUD和胃癌患病率可反映Hp在人群中的流行情況。事實上，發達國家的潰瘍病和胃癌患病率數十年來一直呈下降趨勢。疾病表現的下降會滯后于感染率下降多年。Hp感染率和相關疾病患病率下降的發生遠早于Hp被認知及其治療方法的研發。

與大多數地方性傳染病一樣，Hp感染率的下降更多是與人群衛生和公共衛生條件的改善有關，而非與個別病例接受治療有關，因為在大多數國家，只有少數感染者會接受治療。值得注意的例外是，富裕的高發國家如日本，已在年輕人中系統開展篩查和治療。在衛生條件尚未改善甚至惡化的國家，Hp感染率似較穩定，在出現改善前不太可能大幅下降。消化性潰瘍在其中許多國家仍很猖獗，胃癌負荷也大量落在這部分人群中。

【關鍵陳述】與大多數地方性傳染病一樣，Hp感染率的下降更多是與人群衛生和公共衛生條件的改善有關，而非與個別病例接受治療有關，因為在大多數國家，只有少數感染者會接受治療。

三、Hp感染的影響和根除效果

1. Hp與PUD

認識到Hp是大多數十二指腸潰瘍和約2/3的胃潰瘍的病因，是一個具有開創性的、榮獲諾貝爾獎的醫學突破[14]。在許多發達國家，隨著Hp感染率的下降和潰瘍患者的治愈，Hp相關消化性潰瘍的比例正在下降中。在欠發達國家，Hp感染率仍然很高，且接受治愈性治療的潰瘍患者人數較少，PUD仍然是一種非常普遍且重要的疾病。據估計，Hp感染可使個體一生中罹患PUD的風險增加15%～20%。如果不予治療，PUD作為一種慢性復發與緩解交替的疾病，會引起由疼痛、出血和穿孔導致的疾病和死亡，并造成經濟損失。根除Hp可治愈大多數活動性消化性潰瘍并防止復發，從而達到治愈效果。在有潰瘍病史的患者中，根除Hp可防止后續復發。

大多數其他消化性潰瘍系由NSAIDs和阿司匹林引起。Hp和NSAIDs可協同作用，增加潰瘍和出血風險。在開始長期NSAID治療前根除Hp可降低這一風險。

2. Hp與胃癌和胃MALT淋巴瘤

在易感宿主中，長期慢性活動性胃炎可能導致胃黏膜萎縮伴腸化生。在少數情況下，這種胃黏膜癌前病變會進展至異型增生和臨床無癥狀的早癌，繼而發展為進展期胃癌。胃癌診斷時通常已處于進展期、有癥狀階段，預后一般較差。據估計，Hp感染個體一生中罹患胃癌的風險為1.5%～2.0%。盡管個體風險相對較低，但全球Hp感染者的數量估計有數十億，全球每年的胃癌負荷超過100萬，死亡率相當高(表1)[15]。胃癌負荷并不是均衡分布的，東亞的日本、韓國和我國東部地區患病率最高。中國的胃癌病例占全球的40%。大多數(而非所有)胃癌與Hp感染相關。個體間進展至胃癌的風險各異，與宿主和病原體因素有關。宿主因素包括吸煙和飲食習慣，高鹽攝入、食用腌制食品和低抗氧化劑飲食是胃癌發生的飲食輔助因素。宿主中與胃癌風險增加相關的遺傳危險因素包括決定促炎細胞因子白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)表達和病原體識別受體表達的基因多態性。Hp菌株基因分型顯示其促進炎癥的毒力因子存在差異，與癌癥風險增加相關。

表1 2020年全球癌癥負荷

在發生癌前病變之前根除Hp已被證明可預防胃癌，這也是疾病負荷高且可投入的資源充足的國家在年輕成人中開展大規模檢測和治療篩查計劃的理由。在資源相對缺乏的高胃癌負荷地區，由于成本限制、組織困難和醫療需求競爭，這一策略仍然是理想化的，并不可行。

水包水多彩涂料，符合環保要求，施工時無公害，施工完畢干燥后，具有耐磨損，沖刷與紫外線照射、抗靜電、耐高溫、耐酸雨、防水、防龜裂、高強度、耐長期多種氣候條件變化的特性，性能保持不變，易于保養和清洗、自潔性優異、多色彩一次噴涂、施工容易、是一種絕佳耐水性、耐候性、耐沾污的涂裝材料。適用于高層建筑、樓堂館所、公寓豪宅等建筑外墻，是實現花崗巖豪華裝修效果，施工又特別簡易的高級飾面材料。

在胃黏膜萎縮和(或)腸化生發生后根除Hp可能降低胃癌風險，但并不能消除風險[16]。在任一個體中，Hp根除后仍然存在的胃癌風險與黏膜改變的范圍和嚴重程度以及其他宿主危險因素有關。在某些情況下，內鏡監測腸化生可能是合適的選擇。

胃MALT淋巴瘤罕見，大多數病例系由Hp感染所致，在淋巴瘤處于低級別時根除Hp可使之消退并治愈。Hp根除后的遠期復發偶有報道。

【關鍵陳述】在發生癌前病變前根除Hp已被證明可預防胃癌，這也是疾病負荷高且資源充足的國家在年輕成人中開展大規模檢測和治療篩查計劃的理由。

3. Hp相關消化不良

大多數Hp胃炎是無癥狀的，但在沒有潰瘍病的情況下，其通常與上消化道癥狀有關。然而，只有約1/3甚至更少的有“功能性消化不良”癥狀的Hp感染者在接受根除治療后獲得持續癥狀緩解。這是因為功能性消化不良是一種異質性疾病，可能由不同機制引起。在一些患者中，Hp與癥狀之間可能存在因果關系，在另一些患者中則可能是偶然出現的。然而，Hp感染患者根除治療后癥狀改善的比例明顯高于那些接受經驗性抑酸治療者。此外，接受根除治療的患者還可能受益于潰瘍病和癌癥終身風險降低，特別是那些在胃黏膜癌前病變發生前接受治療者。

最近修訂的胃炎分類將Hp相關消化不良認定為一個獨立的實體，Hp相關消化不良已被納入《國際疾病分類》第11版(International Classification of Diseases, ICD-11)[11]。該分類還強調了Hp胃炎作為導致PUD和胃癌的前期病變的意義，而不論是否存在癥狀。

Hp感染還與其他多種疾病有關。在大多數情況下，此種關聯性并未被證明是因果關系，常見疾病難免會在一些患者中并存。有一定的證據表明Hp與免疫性血小板減少性紫癜有關，已嘗試采用根除療法，但效果不一。

四、Hp感染的診斷

是否治療Hp應該是一個主動的決定，需考慮患者個體情況和風險。因此，應僅在有治療意圖時對Hp進行檢測。

【良好實踐要點】只有在有治療意圖時，才作檢測Hp的決定。

五、如何檢測Hp

表2 治療Hp感染的適應證*

1. 內鏡診斷試驗

Hp感染的診斷試驗可分為侵入性(經內鏡)或非侵入性(不經內鏡)兩類(表3)。內鏡活檢組織通常用于組織學檢查和尿素酶試驗。活檢組織培養較少用于診斷，除非是進行抗菌藥物耐藥性檢測以指導個體臨床決策或確定人群抗菌藥物耐藥率。在兩個部位取活檢、聯合兩種檢測方式通常對診斷最為有效。在臨床實踐中，通常從胃竇和胃體部取活檢行組織學檢查，從胃竇部取活檢行尿素酶試驗。需行額外的組織學監測時，應采用更為結構化的活檢方案，如OLGA(Operative Link on Gastritis Assessment)和OLGIM(Operative Link on Gastritis/Intestinal-Metaplasia Assessment)方案[18]。組織學檢查通常成本較高且非常依賴于操作者，并且不能保證準確性，除非與之前的其他檢測方法進行比較。

在貧困地區，Hp診斷常依賴于尿素酶試驗。大多數商用尿素酶試驗準確性較高，敏感性約為95%。盡管其價格遠低于組織學檢查，但在貧困地區仍會產生巨大的成本負擔，特別是在費用由患者承擔時。商用尿素酶試驗的費用一般為5美元，在非技術性工作平均日收入可能僅為1～2美元的地區，患者可能難以負擔。幸運的是，一些廉價的非專利尿素酶試驗已應用多年，可在現場進行，單次成本約為0.20美元。這些通常是無緩沖液試劑，可快速得出結果，敏感性與商用試劑極為相似[19]，應用于非洲、亞洲和太平洋地區的某些國家。

活檢組織Hp培養需要特定的運輸條件、實驗室技術和設備。在專業中心，培養成功率可能達到90%，非專業中心的成功率則較低。在非專業實驗室，用于抗菌藥物耐藥性檢測的傳代培養成功率也非100%，因此在需行耐藥性檢測時不一定能得到結果。商用real-time PCR用于檢測Hp敏感性和特異性高，并可用于克拉霉素耐藥突變的檢測[20-22]。

表3 階梯：Hp診斷試驗在高、中、低水平衛生保健資源地區的相對可及性

這些檢測不需要嚴格的分析前條件，并可在數小時內完成。這些快速、廉價的即時抗菌藥物耐藥性檢測試劑盒的驗證和使用有望成為Hp感染處理的一大進展。在耐藥高發地區提供這些檢測將極大地有利于個體化治療方案的選擇，同時促進人群流行病學調查的開展。

【良好實踐要點】快速、廉價的Hp感染診斷和抗菌藥物耐藥性檢測PCR試劑盒的驗證和使用，有望成為Hp感染處理的一大進展。

在Hp感染高發的貧困地區，對于未服用NSAIDs的患者，內鏡診斷十二指腸潰瘍病預測存在Hp感染的準確性為95%。雖然最好能采用基于活檢的檢測確認感染，發現十二指腸潰瘍對Hp感染的預測價值與大多數檢測相似。因此，在不產生額外費用的情況下即進行治療是合理的(除非有廉價的非專利尿素酶試驗可用)。

2. 非侵入性診斷試驗

不需要或無法進行內鏡檢查時，可使用非侵入性檢查。尿素呼氣試驗(urea breath tests, UBTs)非常有用，用于識別Hp的診斷準確性高于其他非侵入性檢查(對于無胃切除史的患者)。令人驚訝的是，在許多Hp感染和PUD最為常見的國家中，UBTs開展并不廣泛。其原因十分復雜，可能包括缺乏建立和運行呼氣分析實驗室的專業知識或資源、商用試劑盒成本相對較高或過度依賴經驗性治療或內鏡檢查。在很多病例中，對胃癌的焦慮是進行內鏡檢查的主要驅動力(盡管一旦出現癥狀，胃癌很少能治愈)。UBTs在不同地區的成本差異較大。在富裕國家，其成本與內鏡檢查相比非常有優勢，但在內鏡檢查費用相對較低的地區，其成本優勢消失，除非有低成本的UBTs。穩定核素13C-UBT已在多個地區得到全面驗證，通常是富裕地區的首選。14C-UBT使用極低劑量的放射性核素，氣體收集時間通常較短，但未得到廣泛驗證，準確性也略低。13C-UBT需使用質譜儀，實驗室裝置成本較高，而14C-UBT所需的閃爍計數器成本較低。14C放射性核素的實際(非商業)單位成本很低，因此可采用中央實驗室 “中心輻射型”模式提供服務，收集來自整個地區的呼氣樣本，以極低的成本提供檢測。目前已有即時商用試劑盒和分析儀，其準確性各不相同，但單位成本往往很高。

糞便抗原檢測是另一種非侵入性診斷的選擇，其準確性與UBTs幾乎相同，但患者、衛生保健人員和實驗室工作人員往往不愿進行糞便檢測。在某些地區，成本是一個問題。也有基于糞便的快速PCR檢測[21]。盡管這些檢測同樣面臨接受障礙，且需要實驗室設備和相關技術，但有可能通過單次非侵入性檢測提供快速診斷和抗菌藥物耐藥性檢測。

血清學抗體檢測較常用。盡管可用于血清流行病學調查，但這些檢測往往缺乏對患者個體進行治療決策所需的敏感性和特異性，一般而言幫助不大。血清學試驗需在特定地區進行驗證，且由交叉反應導致的錯誤結果問題尚未解決。在Hp感染中度流行的社區，血清學試驗的準確性可能不超過50%。

3. 評估根除治療結果的檢測

由于Hp根除成功率非常不穩定，理想情況下，所有接受治療者均應行結果評估，盡管這可能并不普遍可行。應優先考慮那些在感染持續情況下的高危患者，如正在接受潰瘍病并發癥(出血或穿孔)治療的患者。

對于需行內鏡檢查(如評估胃潰瘍愈合和排除腫瘤，或調查組織學損害)的患者，可采用基于活檢的方法確定根除治療結果，否則應首選非侵入性檢查。UBTs和糞便檢測應不早于根除治療結束后1個月進行。為盡量減少假陰性結果，患者應在檢測前至少停用抗菌藥物或鉍劑1個月，且應避免服用質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)至少1周，最好是2周。血清學試驗不能用于評估根除治療結果，因抗體水平往往可持續至治療后數年。盡管非侵入性診斷試驗，特別是呼氣試驗已得到廣泛驗證，但在全世界許多地區仍無法以低價獲得，這仍然是一個極需滿足的臨床需求。

4. 診斷路徑

診斷試驗的選擇在很大程度上取決于臨床背景、可及性、專業知識和成本。如果所有診斷方式都可獲得，關鍵問題是是否需行內鏡檢查來調查上消化道疾病的癥狀或體征。在Hp感染低發的發達國家，評估胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease, GERD)、功能性消化不良、賁門癌和食管癌是常見的內鏡檢查指征，檢查時通常會取活檢檢測Hp。Hp感染在這些地區仍是一大健康問題，特別是在高風險人群中，如老年患者和社會經濟地位較低的人群，或來自高發地區的移民。在這些國家中，使用UBTs的非侵入性 “檢測和治療”策略已在年輕患者中得到驗證，并具有成本-效益優勢，盡管這一策略的使用可能正在下降中。經驗性的PPI治療常用于初級醫療機構，如癥狀未能緩解，則要求進行內鏡檢查。雖然這種方法很受歡迎，但如果癥狀不是典型的GERD癥狀，就會出現問題，而且PPI治療試驗的理想療程也不清楚，且可能會導致Hp感染診斷失敗。盡管Hp可能是偶然出現的，但在年輕人中，治療與長期風險降低顯著相關。在富裕的低發國家，Hp處理策略的成本-效益因當地醫療保健費用的變化而異。

然而在高發國家，出于對胃癌的恐懼，醫師和患者通常都更傾向于及時進行內鏡檢查。盡管如前所述，當患者已出現癥狀，內鏡檢查能否提高生存率尚不確定。對于個體決策而言，必須考慮感染的概率、患者年齡、癥狀或體征的性質，以及當地潰瘍病和胃癌的患病率。

5. 貧困地區的經驗性治療

在內鏡或非侵入性Hp感染診斷方法非常有限的地區，決策必然是經驗性的，系基于臨床狀況作出。當有明確的周期性上腹痛史和(或)之前或近期上消化道出血史時，可從臨床角度高度懷疑PUD。在已知Hp感染高發且PUD常見的地區，對臨床疑診為PUD的患者采用經驗性根除治療是合理的(圖3)。接受治療的人群中包括了許多PUD患者，這些患者將有很大獲益。而對于治療人群中包括的Hp相關胃炎但無活動性潰瘍的患者，使用經驗性根除治療比使用其他療法(通常為PPIs)更易獲得癥狀緩解，重要的是，成功的根除治療還可降低這部分患者PUD和胃癌的終身風險。經驗性根除治療對于PUD和胃炎顯示出成本-效益優勢。

在基于癥狀的經驗性根除治療時，接受治療者中會有一部分并未被感染而可能是其他診斷，這一群體不會從根除治療中獲益，而且還涉及到成本問題和不必要的抗菌藥物使用，但造成重大傷害的可能性很低，而且接受治療群體的整體獲益證明這種方法是合理的。事實上，亞太Hp共識小組特別贊同在Hp感染和PUD常見，且許多患者由于經濟或地域因素沒有機會接受檢查的地區采用經驗性根除治療。經驗性PPI治療的獲益則相對較低。該方法應得到衛生保健工作人員培訓計劃的支持，通過培訓以識別更可能是由潰瘍病引起的癥狀，并選擇性地采用這一策略。在貧困地區采用此法治療所有有上消化道癥狀的患者很難證明是合理的。

NSAIDs的使用很普遍，與之相關的PUD常見并可能與Hp感染同時存在。在疑有潰瘍病的情況下，如正在使用NSAIDs(包括阿司匹林)，合理的做法是根除Hp并停用NSAIDs以解決其風險問題，根除治療結束后患者應繼續服用PPIs數周。

【良好實踐要點】在無法進行診斷性檢測的貧困高發地區，提示慢性潰瘍病的周期性上腹痛史和(或)過去或現在存在黑便表明Hp相關潰瘍病的可能性很大，有理由進行經驗性根除治療，特別是對于無NSAIDs或阿司匹林使用史的患者。

六、Hp感染的治療

大量研究已解決了Hp的治療問題，并有眾多專家指南推薦了治療選擇。然而，大部分文獻和建議系源自富裕國家，而很少源自承擔了主要Hp相關疾病負荷的貧困國家。目前已確立了普遍適用的抗菌藥物治療原則。然而，由于各地抗菌藥物耐藥模式和Hp根除率存在差異[23-24]，一些關鍵問題必須根據當地情況確定最佳解決方法，其他地域性問題如藥物成本和可及性也會影響治療選擇。表4概述了指導根除方案選擇的關鍵原則。

七、將治療原則轉化為治療選擇

1. 一線根除療法的選擇

遵循上述根除治療原則可確保獲得可能的最佳結果。在富裕地區，治療可能應基于高質量的試驗、評估和藥敏培養數據；而在貧困地區，對社區或個人抗菌藥物使用情況的了解以及任何當地對根除結果的評估都會影響對其他地區指南推薦方案的使用[4-12]。

在可能存在潰瘍病的情況下，根除Hp在臨床路徑中居主導地位，因其臨床和衛生經濟學獲益很可能超過其他策略

表4 指導Hp根除方案選擇的關鍵原則*

①PPI、阿莫西林、克拉霉素三聯療法

在全球很多地區，由PPI與阿莫西林和克拉霉素組成的三聯療法(PPI-AC)仍是最常用的一線療法。這一組合是第一個被非常廣泛地推薦的方案，并取代了之前不太有效的三聯療法。多年來，該療法得到了很好的評估。根除成功的主要決定因素是治療前的克拉霉素耐藥性(clarithromycin resistance, CR)。世界各地的抗菌藥物耐藥性差異很大，特別是CR(表5)。在克拉霉素已經或正在作為單一療法用于治療其他感染的地區，CR水平通常很高并呈上升趨勢。鑒于其對根除率的影響，有觀點認為在已知原發性CR率為15%～20%或更高的地區應放棄這一療法。一個人為設定的最低根除率，即意向性治療根除率達到80%，常被作為可接受的根除率基準。在CR率中等或較低(低于15%～20%)的地區，這是PPI-AC方案在真實世界研究中的常見根除率。在CR率更高的國家，可能會出現不可接受的更低的根除率。

【關鍵陳述】PPI-AC方案根除成功的主要決定因素是治療前的克拉霉素耐藥性。

最佳治療療程是一個有爭議的問題。最近統一采用14 d療程PPI-AC療法的意見通常來源于CR較高的地區。最初的研究療程多為7 d，盡管這一時長可能是受注冊時試驗設計的影響。長療程支持者指出，系統綜述顯示較長的療程通常有較高的根除率。然而，還需考慮其他影響療程的因素，特別是在貧困國家。增加1周治療時間可能會提高根除率，通常約為10%。這意味著每10例患者增加1周療程，只能額外獲得1次治療成功。為獲得這一更高的根除率，其代價包括治療成本翻倍，這在貧困地區是一個主要問題(應指出的是，在非常貧困的地區，1周三聯療法的成本可能相當于最低收入者1周的總收入)。抗菌藥物的不良反應隨藥物使用時間的延長而增加，對治療方案不依從的可能性也相應增加。另一個選擇是采用較短的療程，這樣依從性可能會提高，不良反應減少，成本降低，但可能會有超過10%的患者需接受二線補救治療。只要一線方案的根除率達到至少適中的水平，二線方案的總體抗菌藥物使用量將大大減少。在一些富裕國家，通常推薦采用較長的療程，但在貧困地區，需對較短療程進行更多研究。還須注意的是，一些國家已報告了1周PPI-AC治療可接受的根除率，而尚無關于更長療程獲益增量的研究。PPI(標準或高劑量)和克拉霉素(250 mg或500 mg，bid)的最佳劑量在大多數地區尚未確定。在高CR地區，1周和2周療程可能都無法達到可接受的根除率，這類地區有著不同的一線方案選擇。

表5 WHO區域原發性和繼發性抗菌藥物合并耐藥率

在任一根除方案中，以鉀離子競爭性酸阻滯劑如沃諾拉贊代替PPIs的作用和價值正在顯現。這類藥物不受CYP2C19基因多態性影響，對胃酸分泌的抑制作用更均勻和有效[25]。

②鉍劑四聯療法

一線治療的另一個核心選擇仍然是鉍劑四聯療法，特別是在高原發性CR地區。研究最多的方案由PPI、鉍劑、四環素和甲硝唑組成(PPI-BTM)。該方案經受住了時間的考驗，無論是否存在原發性甲硝唑耐藥(metronidazole resistance, MR)，其均能達到可靠且可接受的根除率，因為在BTM組合中加入PPI似可克服MR。7 d療程已獲得良好效果，盡管也有研究者主張采用更長的療程(10～14 d)。該療法的主要缺點是用法復雜(通常需每日4次)且不良反應常見但通常較輕微，這可能會影響依從性。某些地區鉍劑和四環素難以獲得，限制了該療法的使用。當這些藥物不易獲得或未經注冊時，經相關部門許可，以低價進口非專利藥物往往可行。

以阿莫西林替代四環素的四聯療法(PPI-BAM)早有報道，但使用較少，該方案可能提供可接受的治療結果。

最近，有報道稱標準PPI-AC三聯療法可聯合鉍劑轉換為四聯療法(B+PPI-AC)，在某些地區取得了良好效果[26]。該方案克服CR的價值尚未完全確定，值得詳細評估。

③非鉍劑四聯療法

有學者主張采用非鉍劑四聯療法，通常是指PPI-AC三聯療法聯合甲硝唑(PPI-ACM)。在MR率較低或中等地區，該療法可能會提高根除率，但對于世界上許多原發性MR和(或)CR較高的地區而言，不太可能有很大幫助。此外，治療失敗者往往會被發現存在雙重耐藥。富裕國家已對這一類型的伴同療法(concomitant therapy)進行了研究，貧困國家則少有研究。對序貫療法(sequential regimens)或混合療法(hybrid regimens)的研究較少，似不能提供更高的根除率，且處方復雜，對依從性構成挑戰。因此，不推薦使用這些方案。

如患者已行藥敏試驗顯示對甲硝唑敏感，PPI-AM方案可作為一線治療并取得合理療效。該方案也適用于已知低MR地區的人群。

④左氧氟沙星三聯療法

左氧氟沙星三聯療法(PPI、阿莫西林和左氧氟沙星，PPI-AL；療程10～14 d)在已知或推測左氧氟沙星耐藥性(levofloxacin resistance, LR)較低時被用于一線治療，但該方案作為一線治療并未被廣泛研究，大多數報告與二線治療有關。一些國家LR率較高的報告將限制該方案在這些地區的應用。該方案耐受性一般較好。最近人們對使用氟喹諾酮類藥物的風險表示關注。左氧氟沙星與罕見的肌腱炎或肌炎風險相關，此種不良反應的確切患病率未被很好地記錄，但似乎更常見于老年人和有關節炎或腎功能損害者，如有其他選擇，在高風險人群中最好避免使用該方案。更大劑量的左氧氟沙星和可能的高劑量PPI可能增加根除成功率。莫西沙星是一種相關的喹諾酮類藥物，也已被用于根除治療。對該藥的研究較少且因其具有廣譜抗菌活性，如有左氧氟沙星，一般不會被優先選擇。

還有其他一些研究較少的方案，但在各種綜述中被推薦。如呋喃唑酮已被用于CR和LR較高的地區，但與已被確認的方案相比，能證明其價值的高質量數據很少，且其確切作用仍有待確定。

如采用培養或快速PCR檢測抗菌藥物耐藥性，可開具個體化治療處方，這可能在高原發性CR地區具有最大價值，可避免在一線治療中使用克拉霉素。基于糞便的PCR檢測的驗證和應用提供了將這一獲益擴展至基層醫療機構以及不需要或不能進行內鏡檢查的情況下的應用前景。

表6和表7概述和總結了一線治療方案及其組成。

2. 二線和后續根除療法的選擇

一些地區對一線根除治療失敗后的二線或補救療法進行了充分的研究，但許多貧困地區完全缺乏相關數據[4-12]。

①鉍劑四聯療法和左氧氟沙星三聯療法

如上文所述，研究和應用最多的二線療法包括標準鉍劑四聯療法7～14 d和左氧氟沙星三聯療法10～14 d，兩者都已被證明能達到80%以上的根除率。兩者的選擇取決于是否了解當地原發性LR率、藥物可及性、經驗、依從性和成本。通常推薦較長的療程(如14 d)，但需了解當地根除率、成本和依從性數據。如方案之一治療失敗，另一個方案通常是第三選擇。在有經驗的醫學中心，一線治療失敗后明智地選擇后續方案，3次治療后的總體根除率接近98%。

表6 一線根除療法概述

表7 三聯療法和四聯療法的經典藥物組成、劑量和療程*

②其他補救治療方案

其他已使用過的補救療法包括利福布汀三聯療法(PPI-AR)。一般而言其療效較差，且中性粒細胞嚴重減少風險可達1%，導致其應用受限。在結核病高發地區通常應避免使用。高劑量PPI聯合阿莫西林二聯療法(PPI-A)已取得一些成功經驗。由于繼發性CR和MR，非鉍劑四聯療法作為補救治療通常無效。如經檢測已知甲硝唑敏感，PPI-AM可作為二線治療，療效可接受，但一般不用于經驗性二線治療。一些地區使用呋喃唑酮并推薦其作為根除方案的組成部分，但包含該藥的高質量根除治療研究很少且缺乏隨機試驗。對其安全性的考慮導致該藥在美國和歐盟無法獲得。

如遵循合適的治療路徑但治療失敗，應避免一時興起的臨時治療，除非有專業經驗或臨床試驗結果，否則應接受持續感染狀態。在一些患者中，如潰瘍病復發患者，根除失敗可能導致需抗酸藥物維持治療。

3. 青霉素過敏患者的治療選擇

對于青霉素過敏患者，可以甲硝唑代替阿莫西林，與PPI和克拉霉素聯合使用(PPI-MC)。然而，原發性MR會降低該方案的療效。鉍劑四聯療法是一個非常好的替代選擇(PPI-BTM)。如果上述兩種方案均失敗，則進一步的選擇有限。對于病史較久遠、不確定或不太可能的青霉素過敏史患者，如有檢測資源，應行1型青霉素過敏的正式評估，包括檢測青霉素抗體，繼以皮膚點刺試驗，如結果陰性，可在監測下口服藥物。在低風險患者中開展上述檢測時，多達80%的患者被證明對青霉素不過敏，可根據需要安全地使用含阿莫西林方案(通常可使用PPI-AL或PPI-AC方案，如初次治療未使用克拉霉素)。這一策略已被證明在大多數患者中可成功根除Hp。如既往有明確的1型反應史，可假定為過敏，不需進行檢測。

4. 治療路徑

綜上，在已知當地CR和MR(有時是LR)的富裕地區，低CR地區的循證治療選擇通常為PPI-AC作為一線方案，PPI-BTM或PPI-AL作為二線和三線方案，順序不限；高CR地區可使用PPI-BTM方案，B+PPI-AC或PPI-AL可能作為備選一線方案。二線治療的選擇取決于一線治療方案，如果之前未使用過，可使用PPI-BTM或PPI-AL方案。

在社區CR和MR未知或已知較高的貧困地區，治療方案的選擇應基于對根除率的經驗性評估、患者個體抗菌藥物單藥暴露史、已知的社區中此類藥物的使用情況、藥物可及性和成本(表8)。PPI-AC仍然被廣泛選擇，PPI-BTM或PPI-AL甚至非鉍劑四聯療法作為一線治療的替代選擇或補救療法。然而，如已知含克拉霉素一線治療根除率不佳，可首選上述其他療法之一。非常需要有關LR率的數據，因為LR在許多地區似很常見，且一些已發表數據的質量不確定。因此，PPI-BTM四聯療法可能是一個很好的一線和后續治療選擇，因其避免了耐藥引起的低根除率問題。但有時其使用會受到可及性、依從性和不良反應的限制。無論選擇何種治療路徑，關鍵是不重復使用同一方案，因為一線治療失敗后的繼發性耐藥使該策略價值極低。例如，PPI-AC的根除成功率在一線治療中可能是80%或以上，但在一線治療失敗后重復使用的成功率僅為8%。這其中大部分可歸因于繼發性CR。不幸的是，這一做法在某些地區仍很普遍，應予制止。最后，在許多地區，患者難以獲取價格低廉的非專利藥物和醫學教育仍是需要克服的重大挑戰。

圖4概述了選擇根除治療方案的適當路徑。

5. 藥敏培養的作用

調查Hp耐藥模式以確定人群耐藥率及其變化可指導治療方案的選擇。在一些富裕國家，有可能在治療前對行內鏡活檢的個體進行抗菌藥物藥敏檢測，據此進行個體化治療。然而，這并不是臨床實踐中的常規做法，而且在很多情況下，在非專業性實驗室進行用于耐藥性檢測的培養和傳代培養可能會失敗。此外，許多治療在只能進行非侵入性檢測的基層醫療機構進行。治療失敗后，基于活檢組織培養的抗菌藥物敏感性檢測不太可能在臨床決策中發揮重要作用。如含克拉霉素方案治療失敗，出現繼發性CR非常普遍，因此行克拉霉素藥敏檢測無益，應選擇不同的治療方案。

表8 階梯：當地耐藥率不明、患者無法進行藥敏檢測的貧困地區的治療考慮

如PPI-AM可能是一種選擇，則評估MR或許有用，但其并不影響選用PPI-BTM方案，因為該方案不受MR影響。在大多數已知低LR地區，左氧氟沙星的使用是經驗性的。此外，Hp對其他抗菌藥物的體外敏感性并不意味著治療成功，不應據此設計臨時性的治療方案。

如果廉價的即時活檢(或基于糞便的)分子技術(PCR)廣泛可獲得并用于耐藥性的快速評估，可能會對治療選擇產生重大影響，從而改變臨床實踐。此種檢測有可能取代尿素酶試驗，用于確認Hp感染的存在，并快速提供抗菌藥物耐藥性數據以指導個體化治療，其成本僅略高于目前的商用尿素酶試劑。基于糞便的檢測將使在基層醫療機構中根據抗菌藥物敏感性進行個體化治療成為可能，而無需行內鏡檢查。

6. 依從性

無論開具何種療法的處方，都必須盡一切努力最大限度地提高依從性。這意味著處方醫師必須花時間向患者解釋完成療程和不中斷治療的重要性。這在抗菌藥物使用管理制度松懈或非強制性的地區，以及抗菌藥物在藥店為非處方藥的地區尤其重要。患者可能只購買1～2 d的少量藥物，存在如癥狀未立刻緩解或出現任何不良反應就無法堅持服藥的風險。應一次開具整個療程的處方并立即配藥，預見并向患者解釋不良反應，如克拉霉素和甲硝唑常見的一過性味覺障礙，由此即使出現這些不良反應也不會導致治療中斷。提供給患者包括劑量和用藥信息的印刷材料很有用。已知吸煙是治療效果不佳的預測因素，治療前和治療期間停止吸煙可能會改善療效，但這一問題并未得到很好的研究。戒煙還有助于潰瘍愈合。有研究者稱益生菌可減少不良反應(并可能改善治療結果)，但需要更多、更高質量的證據支持。

【良好實踐要點】應始終勸告患者成功根除取決于對治療的依從性。應花時間忠告患者，解釋如何服用多種藥物和預見不良反應。應強調完成治療的必要性，書面或圖片信息可能有助于提高依從性。

7. 治療后

理想情況下，應對所有接受治療者進行根除結果評估，盡管在實踐中很多地區并不具備這一條件。如最初進行的內鏡檢查發現胃黏膜萎縮和(或)腸化生，須決定進行內鏡下黏膜監測[27]，這可能會使個別患者獲益，但并無明確證據表明該措施可降低胃癌相關總體死亡率。發現局灶性高級別胃黏膜異型增生時可行內鏡下切除，但更多的進展期腫瘤需要手術治療。檢測異型增生可使用內鏡圖像增強技術，或在內鏡下未見離散性病變的情況下通過定位活檢獲取標本。發現異型增生的患者需在內鏡下重新評估，最好使用圖像增強和放大內鏡技術，高級別異型增生應在6個月內隨訪，低級別異型增生應在12個月內隨訪。

由于萎縮和腸化生很常見，內鏡監測將占用大量內鏡資源，并由此導致其他衛生保健需求被削減。因此，一般而言，只有高風險個體才會被提供監測。高風險通常意味著存在更廣泛的胃黏膜改變(累及胃竇和胃體)和(或)有胃癌家族史。理想的策略尚未確定。準確的內鏡檢測和黏膜改變特征的鑒別需要特殊的培訓和現代內鏡技術以及訓練有素的病理學家。

a假定某一地區LR增高，使用PAL方案前，如可獲得，應行藥敏試驗

八、基于當地數據和資源的最佳根除方案的區域觀點

1. 澳大利亞

澳大利亞報告的CR率低(6%～8%)，MR率高(45%～50%)，有關左氧氟沙星的數據極少，原發性LR似乎很低，但來自高耐藥性地區的移民可能例外。因此，PPI-AC標準三聯療法仍然是推薦的一線治療方案，除非出現CR升高的證據。據報道，該方案7 d根除率為80%～87%，14 d方案則未經正式研究。補救治療包括左氧氟沙星三聯療法10 d(根除率為80%～90%)和標準劑量四聯療法(PPI-BTM)7～14 d，兩者結果相似。左氧氟沙星、四環素和鉍劑未在當地注冊，故不常用于一線治療。這些藥物必須通過特別準入計劃從國外獲得，或在需要進行補救治療時通過聯合藥房獲得。利福布汀三聯療法不常使用(根除率為76%)。當地尚未進行伴同療法的研究。

2. 太平洋地區

目前缺乏當地耐藥性數據，且幾乎無系統數據評價治療結果。因此，治療方案的選擇通常源自對國際指南的推斷，以及由藥物的可及性決定。通常選擇克拉霉素聯合PPI、阿莫西林或甲硝唑的三聯療法，盡管臨床上懷疑高MR影響了后者的療效。成本、可及性、當地專業知識和治療依從性都可能是有效治療的障礙。尚無經評估的補救治療數據。不鼓勵在一線治療失敗后采取臨時性治療和重復克拉霉素治療。

3. 東南亞

有很好的證據表明阿莫西林和四環素的耐藥性低且穩定(<5%)，但MR普遍較高(30%～100%)。CR呈上升趨勢，但在東南亞各國間存在顯著差異(從2%至43%不等)。對于大多數方案，應采用14 d療程，除非當地有證據證明較短療程可獲得可靠根除率。由于各國抗菌藥物耐藥性差異很大，理想情況下，應根據當地耐藥率考慮一線治療方案。據報道，PPI-BTM方案的成功率一直高于90%。二線方案應包含以前未使用過的抗菌藥物，或不易產生耐藥性的藥物，如阿莫西林或四環素。如尚未使用過PPI-BTM方案，應考慮使用。結核分枝桿菌感染高發區不應考慮使用利福布汀。如二線治療失敗，應考慮進行藥敏試驗。

4. 歐亞大陸

根據一項探索性研究，亞美尼亞健康成人的Hp血清學陽性率為41.5%，且隨年齡增長而增加(18～25歲年齡組為13.6%，65歲以上年齡組為83.3%)。2018年CR率低至3.6%，氟喹諾酮類耐藥率為12.8%。然而，有必要開展新的研究，特別是在新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)大流行期間，初級醫療保健提供者對大環內酯類和呼吸道氟喹諾酮類藥物的處方量空前增加的國家。該地區四環素只有100 mg的片劑，導致傳統四聯療法的使用非常不便。當地推薦改編自Maastricht指南，提出14 d克拉霉素三聯療法作為一線治療，并將改良鉍劑四聯療法(PPI-BAM)作為備選一線方案。二線治療選擇包括含左氧氟沙星的三聯或四聯療法。當地未進行根除治療方案的療效研究。

5. 西歐

CR與一線治療的選擇密切相關，歐洲各國之間和同一國家內部CR均存在差異，因此在人群水平進行抗菌藥物耐藥性監測仍然十分必要。最新歐洲注冊數據(源自27個國家的3萬余例患者)表明，原發性CR率為23%，MR率為32%，兩者雙重耐藥率為13%[28]。西歐中部和北部CR較低，德國的原發CR率仍低于15%的閾值，含阿莫西林和克拉霉素的14 d三聯療法在這些情況下仍然有效，通常被用作一線治療。在原發性CR率大于15%的地區，推薦鉍劑四聯療法、療程10 d(如該方案中的藥物組分為單獨使用，則療程為14 d)作為一線治療。在大多數國家，以3種抗菌藥物替代鉍劑四聯方案中2種抗菌藥物的伴同療法不受歡迎。PPI三聯療法中的甲硝唑大多已被棄用，現在只保留用于個別病例(如阿莫西林過敏者或證實對甲硝唑敏感者)。

對左氧氟沙星的耐藥性不斷增加，導致該藥被排除于任何一線方案。即使用于二線治療，對其使用的擔憂也不斷增加。利福布汀在三線治療中有效，并被推薦作為反復治療失敗后補救方案的組分。

歐洲建議將重點放在檢測(13C-UBT)上以評估個體治療反應。鼓勵在治療失敗后對常用抗菌藥物進行耐藥性檢測。

6. 南歐

抗菌藥物耐藥性的上升是該地區的主要問題。在一線治療前應確定克拉霉素的敏感性，但目前對于大多數患者并不可行，因此治療選擇系基于當地CR率。然而，意大利大多數地區缺乏相關信息；一些中部和南部地區報告的CR率較高(30%)。當CR>15%或未知時，建議采用10 d或14 d鉍劑四聯方案或非鉍劑四聯方案作為一線治療。這兩種方案的療效不受CR或MR影響，當存在雙重耐藥時，鉍劑四聯方案仍表現良好。因此，在意大利可考慮鉍劑四聯方案作為經驗性一線治療的最佳選擇。

標準三聯療法PPI聯合克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑/替硝唑對克拉霉素敏感菌株有效，如存在CR則無效。僅在已知低CR率(<15%)地區、以及之前未使用過大環內酯類藥物的患者中，或在該方案已被證明能獲得高根除率的地區，才推薦14 d標準三聯療法作為一線治療。

序貫治療，即PPI聯合阿莫西林5～7 d，繼以PPI聯合甲硝唑和克拉霉素5～7 d，是一種旨在克服CR問題的方案。然而，有關其療效的數據相互矛盾。盡管來自意大利的一些報告指出，即使存在CR，其根除率也可達到90%左右，但最近的指南不鼓勵使用該方案。二線治療包括含左氧氟沙星的三聯療法和鉍劑四聯療法。為減少抗菌藥物相關不良事件，可補充益生菌制劑。

7. 北美

北美的CR率各研究報道不一(17%～32%)，MR率較高(44%)。最近一項研究報道阿莫西林耐藥率為6%，利福布汀為0%。美國指南推薦，對于一線治療，克拉霉素三聯方案應僅限用于無大環內酯類藥物暴露史、居住在已知CR較低地區的患者，只有一些郊區和農村地區符合這些標準。大多數地區推薦鉍劑四聯療法或由PPI、克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑組成的伴同療法作為一線治療方案。美國已批準利福布汀、阿莫西林和奧美拉唑組合用于根除Hp，其在初次治療中的作用有待確定。

8. 南美洲和中美洲

對南美洲和中美洲CR的研究仍然很少，一些報告中耐藥率已超過20%。墨西哥、哥倫比亞、阿根廷和巴西報告的耐藥率最高。濫用阿奇霉素(一種低成本藥物)可能會選擇性導致大環內酯類耐藥突變，從而加劇CR率。文獻記載阿莫西林的耐藥率很低，但一些研究顯示其在巴西的耐藥率很高。由于阿莫西林在這些抗菌藥物療法中的核心作用，如果這一趨勢得到證實，將是一個令人震驚的情況。

PPI-AC經典三聯療法7～14 d仍是最廣泛使用的方案，其次是鉍劑四聯療法作為其替代或二線方案，含左氧氟沙星的方案作為補救治療方案。據報道，LR很罕見，但秘魯已有LR高水平的報道。甲硝唑相關使用在一線四聯療法中很常見，但中美洲、墨西哥以及南美洲的一些國家如巴西和哥倫比亞報告的MR率在50%以上。

據報道，Hp感染年復發率超過3%～5%，且存在地域差異，許多地區缺乏相關數據。需克服的障礙包括藥物成本、提高醫師對指南的遵循程度、許多地區缺乏UBT、一些國家鉍劑、呋喃唑酮和利福布汀不可及，以及缺乏高質量的驗證Hp根除方案療效的當地研究。該地區大多數衛生保健系統在這些問題上的運作仍不盡人意。