再過30年，瘧疾能從地球上消失嗎？

程子龍

在非洲地區(qū)，瘧疾影響最大的人群包括尚未形成免疫力的孩子以及免疫力低下的孕婦，其結(jié)果可能導(dǎo)致幼童的死亡和孕婦的流產(chǎn)。

葡萄牙歷史學(xué)家若奧·德·巴洛斯曾說：“上帝派遣一位天使，揮舞著致命熱病的火焰之劍，阻止我們進(jìn)入這花園里的清泉......”這里所說的“致命熱病”便是瘧疾，瘧疾阻止人們進(jìn)入的則是非洲大地。

世界衛(wèi)生組織于2021年6月30日向中國頒發(fā)國家消除瘧疾認(rèn)證。中國自上世紀(jì)40年代每年報(bào)告約3000萬例瘧疾病例，經(jīng)過幾十年不懈努力，已經(jīng)完全消除了瘧疾。中國是30多年來西太平洋地區(qū)第一個(gè)獲得世界衛(wèi)生組織無瘧疾認(rèn)證的國家，目前全球范圍內(nèi)已有40個(gè)國家和地區(qū)取得了這一成就。

人類與瘧疾的斗爭(zhēng)史

瘧疾是一種古老的疾病，美索不達(dá)米亞的楔形文字泥板中記錄有類似于瘧疾的發(fā)燒癥狀。吠陀時(shí)期的印度文獻(xiàn)稱瘧疾為“疾病之王”，希臘詩人荷馬在《伊利亞特》中也提到了瘧疾。瘧疾具有極強(qiáng)的傳播性和致命性，僅在20世紀(jì)，瘧疾就奪去了1.5億—3億人的生命，占所有死亡人數(shù)的2%—5%。現(xiàn)今全世界仍有40%的人口生活在瘧疾傳播的地區(qū)。1947年，3.3億印度人口中就有7500萬人感染瘧疾。20世紀(jì)上半葉，印度死于瘧疾的人數(shù)超過死于其他原因的總和。而形勢(shì)更為嚴(yán)峻的撒哈拉以南地區(qū)，幾乎占據(jù)了世界上80%—90%的瘧疾病例和死亡。

20世紀(jì)上半葉，世界的其他地區(qū)也普遍受到瘧疾的困擾。美國南部地區(qū)在30年代前一直受到瘧疾的困擾，直到田納西流域管理局將水力發(fā)電和現(xiàn)代化帶到南方農(nóng)村，情況才得以改善。在太平洋戰(zhàn)役初期，美國死于瘧疾的士兵比死于戰(zhàn)斗的士兵還多。美國最重要的公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)——疾病控制和預(yù)防中心，就是因?yàn)榀懠捕闪⒌摹?/p>

人類在與瘧疾斗爭(zhēng)的過程中，曾先后探索出多種對(duì)抗瘧疾的藥物。17世紀(jì)20年代，在美洲的歐洲人發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)氐慕痣u納樹皮具有抗瘧退燒的功效，就將其作為治療瘧疾的主要藥材，并在南亞和東南亞地區(qū)大規(guī)模種植金雞納樹。19世紀(jì)10年代，葡萄牙醫(yī)學(xué)家從金雞納樹皮中分離出金雞寧，幾年后法國化學(xué)家又從樹皮中分離出奎寧。盡管現(xiàn)今有零星的耐藥性觀察，但奎寧仍是一種重要和有效的瘧疾治療藥物。為避免瘧疾侵襲，英國殖民者在印度最嗜好的飲料之一就是杜松子酒加奎寧水，它后來演變?yōu)榫瓢衫锏慕饻Α?/p>

一戰(zhàn)期間，德國為了打破協(xié)約國對(duì)于奎寧的控制，開始研發(fā)奎寧的替代藥物。起初研發(fā)的合成藥物副作用過高，直到1934年氯喹的合成取得了突破性進(jìn)展。二戰(zhàn)后，氯喹和二氯二苯三氯乙烷（DDT）成為世界衛(wèi)生組織雄心勃勃的“全球根除瘧疾運(yùn)動(dòng)”的兩大主要武器。不過，后來在泰國柬埔寨邊界、委內(nèi)瑞拉、肯尼亞等國先后發(fā)現(xiàn)了耐氯喹的惡性瘧原蟲。20世紀(jì)70年代，美國陸軍醫(yī)學(xué)研究與發(fā)展司令部、世界衛(wèi)生組織和霍夫曼-羅氏公司合作研發(fā)了甲氟喹。不幸的是，甲氟喹作為單一的抗瘧藥引入亞洲后也產(chǎn)生了抗藥性。而且，甲氟喹抗性瘧原蟲的產(chǎn)生也削弱了“Fansimef”?（一種由凡西達(dá)和甲氟喹組合的復(fù)方藥）?的藥效。另外，由于甲氟喹的造價(jià)昂貴，這種藥并不適合在非洲地區(qū)使用。

20世紀(jì)40年代初，DDT作為一種殘留殺蟲劑的出現(xiàn)，使瘧疾控制策略發(fā)生了根本性的變化。DDT最早在二戰(zhàn)期間被美軍用于防止瘧疾。隨后DDT開始被大范圍使用，其有效性開始激發(fā)人們?cè)谌驅(qū)用嫦麥绡懠驳男坌摹｛溈颂萍{數(shù)學(xué)模型更是從學(xué)理上論證了集體行動(dòng)的合理性。洛克菲勒醫(yī)學(xué)中心的瘧疾學(xué)家保羅·羅素1955年在第8屆世界衛(wèi)生大會(huì)上關(guān)于疾病與自由的演講激發(fā)了人們的決心，“全球根除瘧疾計(jì)劃”（GMEP）通過這次大會(huì)獲得了批準(zhǔn)。大會(huì)決定對(duì)除撒哈拉以南非洲和馬達(dá)加斯加以外的所有瘧疾流行國家實(shí)行根除瘧疾的政策。經(jīng)過近10年的努力，“全球根除瘧疾計(jì)劃”取得了顯著的成果。在南歐以及西亞北非的部分地區(qū)，瘧疾得到了根除。1955—1963年，斯里蘭卡的臨床病例數(shù)量從每年100萬例下降到每年18例。

屠呦呦在實(shí)驗(yàn)室的工作照。

但很快，這種努力開始動(dòng)搖。人們開始對(duì)DDT的使用進(jìn)行批評(píng)和質(zhì)疑，這是因?yàn)榭箽⑾x劑的蚊子和耐藥寄生蟲開始出現(xiàn)，同時(shí)人們批評(píng)DDT對(duì)于環(huán)境的破壞——雷切爾·卡森的暢銷書《寂靜的春天》是最有影響力的批評(píng)之聲。更為重要的是，隨之投入計(jì)劃的資金開始放緩。到20世紀(jì)60年代末，根除瘧疾的計(jì)劃不得不中止。

1978年，世衛(wèi)組織將其抗瘧政策從根除和消除策略轉(zhuǎn)向控制策略。不過，在20年的時(shí)間內(nèi)瘧疾議題都較為邊緣化。直到1998年，挪威前首相布倫特蘭博士就任世衛(wèi)組織總干事，又重新將瘧疾問題作為優(yōu)先事項(xiàng)處理。同年，以世衛(wèi)組織為主導(dǎo)，兒童基金會(huì)、開發(fā)計(jì)劃署和世界銀行共同發(fā)起了一項(xiàng)“擊退瘧疾伙伴關(guān)系”（RMP）倡議，該倡議是針對(duì)瘧疾采取協(xié)調(diào)行動(dòng)的全球平臺(tái)。倡議發(fā)起至今，已有500多個(gè)伙伴參與其中，包括瘧疾流行國家、雙邊和多邊發(fā)展項(xiàng)目、私營部門、非政府組織和社區(qū)組織、基金會(huì)以及研究和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)。目前有252個(gè)伙伴仍在倡議框架內(nèi)開展工作。

伙伴關(guān)系模式成功地提升了國際社會(huì)對(duì)于瘧疾問題的關(guān)注，大幅增加了用于控制瘧疾的資金來源。2002—2007年，全球?qū)Ο懠部刂频馁Y金投入平均每年為2.5億美元，主要來源于抗擊艾滋病、結(jié)核病和瘧疾全球基金、美國總統(tǒng)防治瘧疾行動(dòng)和世界銀行的促進(jìn)方案。其中瘧疾全球基金是最大的出資方，出資比重在50%以上。美國則是抗瘧戰(zhàn)役中最大的援助國，除了向瘧疾全球基金這類多邊機(jī)構(gòu)提供資金支持外，美國還于2005年由前總統(tǒng)布什啟動(dòng)了美國總統(tǒng)防治瘧疾行動(dòng)，被視為美國運(yùn)營最好、成效最大的全球醫(yī)療項(xiàng)目之一。比爾及梅琳達(dá)·蓋茨基金會(huì)于2007年加入到了抗瘧戰(zhàn)役中，向各種瘧疾項(xiàng)目捐贈(zèng)了10億美元，呼吁全世界發(fā)起一場(chǎng)新的運(yùn)動(dòng)來根除這種疾病。此外，諾華、葛蘭素史克、埃克森美孚和住友等企業(yè)，以及告別瘧疾基金會(huì)、朝圣者非洲等非政府組織都是這場(chǎng)戰(zhàn)役中的重要援助方和參與者。

青蒿素對(duì)世界的貢獻(xiàn)

中國是全球消除瘧疾行動(dòng)的重要參與國和貢獻(xiàn)國，中國的古典醫(yī)學(xué)為抗擊瘧疾提供了強(qiáng)大的武器。我國的藥學(xué)家屠呦呦于1972年發(fā)現(xiàn)并成功提取青蒿素。以青蒿素為主的復(fù)方制劑目前是世界上治療瘧疾最有效的藥物。屠呦呦因其卓越的貢獻(xiàn)于2015年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

發(fā)現(xiàn)青蒿素后，中國開始通過國際合作方式向世界推廣。1972年世界衛(wèi)生組織恢復(fù)了中國的合法席位后，中國開始重視與世衛(wèi)組織的合作。1981年10月6—10日，由聯(lián)合國開發(fā)計(jì)劃署、世界銀行、世衛(wèi)組織瘧疾化療工作組主持的“抗瘧藥青蒿素及其衍生物的研究”會(huì)議在北京舉行。會(huì)議期間，中方通過7篇報(bào)告就青蒿素的科研及臨床試驗(yàn)情況做了報(bào)告，開啟了中國與世衛(wèi)組織就青蒿素研發(fā)、生產(chǎn)的合作。同時(shí)通過此次會(huì)議，也讓中國醫(yī)學(xué)界開始關(guān)注有關(guān)藥物注冊(cè)、專利、研發(fā)工作的標(biāo)準(zhǔn)化問題。不過接下來幾年內(nèi)，外方專家對(duì)于中國相關(guān)藥企的檢查，認(rèn)定中國的青蒿素衍生物制劑和生產(chǎn)過程均未達(dá)到藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體系（GMP）標(biāo)準(zhǔn)。這意味著中國研制的青蒿素藥品仍不能在國外注冊(cè)生產(chǎn)。直到80年代末，中國的青蒿素藥品仍無法走出國門。

90年代開始，中國開始了青蒿素國際合作的新階段。這一時(shí)期，中國桂林南藥、昆明制藥、中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等多家企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)先后與法國賽諾菲、瑞士諾華等企業(yè)合作。雖然中國只是這些外國藥企的原料生產(chǎn)基地，將自己的研發(fā)成果掩蓋在國外品牌之下，但卻從合作中學(xué)習(xí)到了海外市場(chǎng)注冊(cè)、臨床試驗(yàn)申報(bào)、工藝專利申請(qǐng)等方面的寶貴經(jīng)驗(yàn)。2001年，賽諾菲與桂林南藥合作的單方青蒿琥酯片劑已獲世衛(wèi)組織15萬人份的采購訂單。而諾華自1999年開始銷售復(fù)方蒿甲醚，從2001年4月開始，世衛(wèi)組織正式推薦復(fù)方蒿甲醚為青蒿素聯(lián)合療法?（ACT）?用藥的首選，這是到現(xiàn)在為止唯一一個(gè)通過世衛(wèi)組織預(yù)認(rèn)證的固定比例ACT藥物，該藥2002年進(jìn)入世衛(wèi)組織的基本藥物核心目錄。在2006年，?世衛(wèi)組織宣布改變其治療瘧疾的戰(zhàn)略，?充分利用ACT?作為治療瘧疾的一線療法。

2013年，英國威爾特郡的朗利特野生動(dòng)物園里，部分企鵝因感染瘧疾而死亡。

與此同時(shí)，中國還與其他國家積極合作實(shí)驗(yàn)青蒿素的有效性。較為典型的是廣州中醫(yī)藥大學(xué)與柬埔寨國家瘧疾控制中心的合作。雙方于2003年8月簽署了合作研究協(xié)議，在柬埔寨瘧疾高發(fā)區(qū)石居省進(jìn)行為期3年的臨床研究，以證明青蒿素類藥物能快速消滅瘧疾傳染源。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，瘧疾流行區(qū)的62個(gè)自然村中有17個(gè)村的平均兒童帶蟲率已由采取滅源措施前的55.9%下降至1.9%。有力地證明了青蒿素的有效性。

在國際社會(huì)的共同努力下，瘧疾對(duì)于人類的威脅得到了明顯的控制，2002—2017年間，在采取了瘧疾控制的國家，因瘧疾而產(chǎn)生的死亡率下降了61%。但是，某些國家還是經(jīng)歷著疫情的反復(fù)，撒哈拉以南非洲仍是瘧疾的重災(zāi)區(qū)。國際社會(huì)始終沒有放棄對(duì)于一個(gè)沒有瘧疾的世界的愿景。新世紀(jì)初，國際社會(huì)就將在2015年終止并開始扭轉(zhuǎn)瘧疾發(fā)病率作為千年發(fā)展目標(biāo)。RMP于2008年再次推出“全球瘧疾行動(dòng)計(jì)劃”，為在長期內(nèi)實(shí)現(xiàn)瘧疾死亡率接近零并最終根除瘧疾提出了戰(zhàn)略構(gòu)想。在基本完成千年發(fā)展目標(biāo)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合國又在2015年制定了于2030年結(jié)束瘧疾流行的可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)。世界衛(wèi)生大會(huì)于2015年5月通過《2016—2030年全球瘧疾技術(shù)戰(zhàn)略》，該戰(zhàn)略旨在到2030年時(shí)使全球瘧疾發(fā)病率和死亡率進(jìn)一步降低90%，為指導(dǎo)各國努力加快消除瘧疾方面的進(jìn)展進(jìn)一步提供了一個(gè)全面的框架。《柳葉刀》消除瘧疾委員會(huì)更是提出了一項(xiàng)大膽的主張：瘧疾作為人類最古老和最致命的疾病之一，能夠而且應(yīng)該在21世紀(jì)中葉之前被根除。鍥而不舍，金石可鏤，但愿一個(gè)沒有瘧疾的世界能夠如期而至。