多烯磷脂酰膽堿聯合異甘草酸鎂對MAFLD的影響

蔣嬋 陳丹丹 劉雪芳 曾煉坤

代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）曾用名非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）。2020年初，由22個國家30位專家組成的國際專家小組發布的有關代謝相關脂肪性肝病新定義的國際專家共識聲明，以MAFLD取代非酒精性脂肪肝（NALFD）命名[1]。MAFLD是指除外酒精及其他明確肝損傷因素所致慢性肝病，彌漫性肝細胞脂肪變為其特征。包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steato hepatitis，NASH）、肝硬化和肝細胞癌[2]，主要表現為乏力、消化不良等癥狀，嚴重者可影響患者生活質量[3]。目前對于該病以生活方式的改變（通過飲食和運動的干預）以及藥物治療為主，治療的基本原則是幫助患者降低血脂及恢復肝功能正常[4]。多烯磷脂酰膽堿與異甘草酸鎂均屬于臨床應用率較高的肝臟損傷的治療藥物，其安全性良好，在藥物性肝損傷、膽汁淤積性肝病等患者的治療中已取得相對確切的療效[5-6]，但這些藥物對MAFLD的治療效果仍需進一步的臨床驗證[7]。本研究采用多烯磷脂酰膽堿膠囊聯合異甘草酸鎂治療MALFD，效果良好。

1 資料和方法

1.1 研究對象及一般資料

選取醫院2016年6月—2020年6月60例代謝相關性脂肪肝病的住院患者作為研究對象，根據數字隨機表法分為對照組30例，觀察組30例。其中對照組男24例，女6例，年齡18～60歲，平均年齡（48.12±6.38）歲，BMI：21～24 kg/m2，平均（22.6±0.5）kg/m2，合并癥：糖尿病5例，高血壓病4例；觀察組男25例，女5例，年齡18～61歲，平均年齡（49.18±5.45）歲，BMI：21～34 kg/m2，平均（22.7±0.8）kg/m2，合并癥：糖尿病4例，高血壓病3例。兩組患者性別、年齡、BMI、合并癥等基本資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組以及排除標準

1.2.1 入組標準 （1）符合代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）[8]診斷標準；（2）年齡≥18周歲；（3）知曉本研究并自愿簽署知情同意書；（4）經醫院倫理委員會批準；（5）依從性較好，可配合完成本研究項目。

1.2.2 排除標準 （1）由病毒性肝炎、藥物性肝病、遺傳因素等其他特定因素引起的脂肪肝病；（2）過敏性體質及對所用藥物過敏者；（3）妊娠期或哺乳期者；（4）合并精神疾患、嚴重感染、腎功能不全、惡性腫瘤、嚴重心肺功能不全者。

1.3 治療方法

1.3.1 常規性治療 兩組患者均采用常規治療，如健康教育、改善患者的飲食習慣，給予有氧運動干預，使用阿托伐他汀鈣片（北京嘉林藥業股份有限公司；國藥準字：H19990258；規格：10 mg×7片，1次/d，10 mg/次）降血脂治療。合并糖尿病患者給予鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊（北京協和藥廠；批準文號：國藥準字H20103017；規格：0.25 g×24粒，3次/d，0.5 g/次）降糖治療，空腹血糖水平控制在5.0～7.0 mmol/L。合并高血壓患者給予鈣通道阻滯劑硝苯地平緩釋片（上海信誼天平藥業有限公司；批準文號：國藥準字H31022750；規格：20 mg×60片，1次/d，20 mg/次）降壓治療，清晨血壓控制在 90～ 139/60～ 89 mmHg。

1.3.2 藥物治療 在常規性治療基礎上對照組使用異甘草酸鎂注射液（江蘇正大天晴藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H20051942；藥品規格：10 mL：50 mg×4支）200 mg＋0.9%氯化鈉溶液250 mL靜脈滴注1次/d，連續14 d；觀察組在異甘草酸鎂注射液基礎上口服多烯磷脂酰膽堿膠囊 [賽諾菲（北京）制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20059010；藥品規格：228 mg×24粒]3次/d，456 mg/次，連續14 d。

1.4 實驗室檢測指標

檢測治療前后兩組患者肝功能指標：谷丙轉氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、γ-谷氨酰轉移酶（γ-glutamyl transferase，γ-GGT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）；血脂指標：甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（cholesterol，CHOL）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。

1.5 臨床療效評價

按照文獻[9]報道的標準進行療效判定。顯效：（1）主要癥狀：納差、乏力、腹部不適感）明顯改善；（2）肝功能顯著改善，其中ALT、AST、γ-GGT下降≥80%，TG、CHOL下降≥50%。部分顯效：肝功能有改善，其中ALT、AST、γ-GGT下降≥30%但＜80%，TG、CHOL下降≥20%但＜50%。無效：（1）主要癥狀（乏力、納差）無改善；（2）肝功能無改善，ALT、AST、γ-GGT下降＜30%，TG、CHOL＜20%。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效評價比較

治療14 d后，觀察組30例，總有效數28例（93.3%），顯效18例（60.0%），部分顯效10例（33.3%），無效2例（6.7%）；對照組30例，總有效數22例（73.3%），顯效12例（40.0%），部分顯效10例（33.3%），無效8例（26.7%），總有效率差異有統計學意義（χ2=4.320，P=0.038，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效評價比較 [例（%）]

2.2 肝功能及血脂水平變化比較

治療前兩組患者肝功能ALT、AST、γ-GGT、TBIL及血脂TG、CHOL、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義（t=2.195、-1.345、-1.678、1.932、-0.463、0.663、-1.472、-0.303，P＞0.05），具有可比性；治療14 d后，兩組患者ALT、AST、γ-GGT、TBIL、TG、CHOL、LDL-C水平均有下降趨勢。觀察組肝功能指標ALT、AST、γ-GGT、TBIL及血脂TG、CHOL、LDL-C比對照組下降更顯著，兩組血脂HDL-C水平均有升高，且觀察組較對照組升高更顯著，差異均有統計學意義（t=-2.968、-3.076、-3.447、-2.776、-2.716、-2.828、-2.142、-3.718，P＜ 0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后ALT、AST、γ-GGT、TBIL及TG、CHOL、LDL-C、HDL-C水平變化比較 （）

表2 兩組患者治療前后ALT、AST、γ-GGT、TBIL及TG、CHOL、LDL-C、HDL-C水平變化比較 （）

組別 ALT（IU/L） AST（IU/L） γ-GGT（IU/L） TBIL（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=30）435.71±10.23170.48±12.15256.70±14.26130.51±15.23225.71±13.78102.01±12.56 48.51±7.37 29.59±8.23對照組（n=30）429.68±11.03179.43±11.19261.51±13.43142.35±14.58231.71±13.92111.26±14.87 44.65±8.09 35.23±7.49 t 值 2.195 -2.968 -1.34 -3.076 -1.678 -3.447 1.932 -2.776 P值 0.132 0.004 0.184 0.003 0.099 0.001 0.058 0.007

2.3 不良反應

兩組患者治療期間均無出現皮疹及胃腸道不適等不良反應，耐受良好。

3 討論

MAFLD該病有進一步發展為肝纖維化、肝硬化、甚至肝細胞肝癌可能。MAFLD發病呈逐年增長以及低齡化的趨勢，目前我國的患病率達15%～30%[10-11]。MAFLD 發病機制較為復雜，與遺傳、胰島素抵抗、肥胖、糖尿病等因素相關[12]。飲食和有氧運動干預是代謝相關脂肪性肝病的基礎治療措施，可在一定程度改善患者病情[13]，鑒于改變生活方式和應用針對代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）的藥物甚至減肥手術難以使 NASH特別是肝纖維化逆轉，因此有必要應用保護肝細胞、抗氧化、抗炎、抗肝纖維化的保肝藥物[14]。

MALFD發病機制尚不明確，肝細胞損傷是重要因素。肝細胞損傷引起過度氧化應激及脂肪組織釋放炎癥介質以及免疫活動影響此過程。目前較廣為接受的機制學說，如 “二次打擊”“三次打擊”“多重打擊”學說[15]。中度及重度MAFLD患者血脂TG、CHOL、LDL-C明顯升高，HDL-C顯著下降，說明MAFLD患者存在脂質代謝異常，并且脂肪的沉積與病情嚴重程度成正比。ALT、AST、γ-GGT等肝損傷常用的生化指標水平升高，說明肝細胞脂肪變性以及脂質堆積導致肝細胞功能受損。在脂肪肝的肝組織中TNF-α能夠誘導活性氧的高表達，且可以促進肝細胞的脂肪變性以及凋亡。異甘草酸鎂屬于一種肝細胞的強效保護劑，進入肝臟后能夠迅速轉化為甘草次酸，降低血清轉氨酸上升的水平，可以使血清中TNF-α表達降低，使活性氧形成以及脂質過氧化反應減少[16]，從而減輕肝組織炎癥細胞浸潤以及肝細胞壞死，減輕肝組織炎癥及纖維化程度[17-18]。多烯磷脂酰膽堿其成分多聚乙酰卵磷脂，是細胞膜的重要成分。其以分子形式進入細胞膜內，替代細胞膜受損的部位，促進肝細胞再生及修復；還可以通過避免線粒體氧化磷酸化，減少肝細胞的死亡。同時可提高對 HDL-C 的攝取能力以及促進 LDL-C向HDL-C的轉換，調控脂質代謝，從而起到保護肝臟的作用[19-21]。

表2（續）

本研究基于聯合用藥治療的新理念，將多烯磷脂酰膽堿膠囊與異甘草酸鎂聯合應用于MALFD的治療，結果顯示多烯磷脂酰膽堿膠囊與異甘草酸鎂聯合應用治療，比單獨使用異甘草酸鎂可以在相同時間內獲得肝功能恢復程度更高，血脂水平改善更顯著，其可能的作用機制與多烯磷脂酰膽堿抗氧化、細胞膜修復及調節脂質代謝的功能相關，同時提示多烯磷脂酰膽堿與異甘草酸鎂可能存在藥物協同作用。多烯磷脂酰膽堿膠囊與異甘草酸鎂聯合應用治療MALFD患者的臨床癥狀療效評價總有效率更高，且無明顯不良反應發生，對MALFD患者的治療更具應用價值。