如何用風險評估方式建立質量巡檢體系

張虹，李會選

（旦霆生物科技〔上海〕有限公司，上海 201702）

一、前言

目前，生物醫藥行業處于快速發展的時期，進入中試生產和商業化生產的醫藥公司在質量管理體系的建立和維護過程中存在以下幾個難點。

第一，生物制藥行業快速擴張，大量新進的工作人員不具備足夠的對藥品生產過程進行監管的經驗和能力。

第二，制藥技術的更新迭代給質量管理風險點的識別和管理帶來了新的挑戰。

第三，生物制藥行業新舊從業人員交替給已建立的質量管理體系有效和持續運行帶來了挑戰。

綜上所述，如何維持一個有效且可持續運行的質量管理體系是藥廠面臨的時代問題。本文提出將質量管理中所有風險點和巡檢方式形成數據源，并通過Excel本身自帶工具——數據透視表生成定期巡檢表的方式維護質量體系的運行，具體方法分解如下。

第一，逐步羅列GMP的六大系統中的所有質量相關活動。

第二，將活動的關鍵性按照優先級進行排列。

第三，羅列高優先級的活動失效模式。

第四，分析失效模式目前已采用的控制措施，并制定巡檢方式和巡檢頻次。

第五，設計數據透視表的格式，形成巡檢計劃。

二、質量巡檢體系建立方法

（一）逐步羅列GMP六大系統中的所有質量相關活動

GMP可分為六大系統進行分析和管理，包括質量管理系統、設施與設備系統、物料系統、生產系統、包裝與標簽系統和實驗室控制系統。以實驗室控制系統為例，常見GxP活動包含［1］原料檢驗、輔料檢驗、中間品檢驗、成品檢驗、穩定性實驗等，對以上質量活動進一步詳細分析如下，包含活動類別和對應的技術方案，舉例如下。

第一，活動類別：成品檢驗。

第二，檢驗項目：蛋白含量，使用單機HPLC進行檢驗。

A280/A260，使用紫外-科技分光光度計進行檢驗。

可以用不同方式對GxP詳細活動進行羅列。例如，對生物制品的生產系統，可按照工藝流程拆分為種子庫建立、發酵、初步純化等工藝步驟。

（二）將活動的關鍵性按照優先級進行排列

在羅列出所有的質量活動后再對活動的關鍵性做優先級的排序，PDA TR80中結合檢驗的關鍵性、質量體系的成熟度和降低風險的技術對活動建立了風險矩陣［2］。

第一，檢驗的關鍵性（C）。CQA>CPP>IPC/其他，即無菌測試（CQA）的關鍵性高于無菌產品環境監測的數據（CPP），高于非無菌產品的過程控制（IPC）。

第二，數據風險等級。數據風險等級由技術方案的自動化程度和質量體系的成熟度（M&T）決定，技術方案的自動化程度和質量體系和的成熟度的綜合評價用于評估該檢驗的數據生命周期過程中（從生成、存儲、分析到報告和銷毀）被人為篡改的可行度，比如體系內是否有有效的現場審計/巡檢計劃、實驗室的監督計劃等。質量體系成熟度的量化評估也可按照ISPE的數據可靠性成熟度模型評估［2］原則執行。同時，在整個檢驗執行過程中，如果系統采用了自動化或較為先進的技術解決方案，且系統驗證符合法規要求，則風險等級就較小。例如，網絡版的色譜系統優于單機版的色譜系統。

按照以上原則對質量控制實驗室的活動建立風險矩陣（見表1）。

表1 實驗室活動優先級

（三）羅列出高優先級的活動失效模式

本文按照檢驗的特性畫出數據流流程圖，并羅列了數據處理過程中影響數據可靠性的控制措施的所有失效模式，同時對其風險點進行分析。以流式細胞儀測量生物活性檢驗為例，數據流圖如下（見圖1）。

圖1 生物活性數據流圖

（四）分析失效模式目前已采用的控制措施，并制定巡檢方式和巡檢頻次

將以上失效風險填入Excel表格中，并對已執行的措施（及現有質量體系下的控制措施）以及來源進行描述，同時依據已有制度制定相應的巡檢方式和巡檢頻次，形成了數據源（見表2）。

巡檢方式的描述應滿足以下要求。

第一，描述的巡檢方法不應該產生歧義，且有明確的接受標準。

第二，巡檢方法描述的語言應淺顯易懂，且可執行。

第三，接受標準的描述可采用反問和確認是否的方式進行。

第四，每個失效模式應具有唯一編號，用于年度回顧時對失效模式發生頻次進行統計，評估質量文化。

接下來，文章按照以上數據流圖，用頭腦風暴的方式羅列可能對數據可靠性造成影響的風險點（假設該系統已完成驗證，且所有風險點在用戶的可接受水平，見表2的第2列（風險點編號）和第3列（失效風險）。

表2 失效模式數據源

（五）設計數據透視表的格式，形成巡檢計劃

文章利用設計數據透視表的格式，通過篩選巡檢頻次，形成巡檢計劃，效果圖如下（見圖2和圖3）。

圖2 巡檢表設計

圖3 巡檢表生成

三、體系的維護和優化

在通過以上步驟建立了符合目前質量體系管理要求的巡檢體系后，可通過以下4點維護巡檢制度，保持巡檢表的有效性。

第一，將新法規和現行質量管理體系的差距作為風險點輸入數據源中。

第二，將內審或外審時專家提出新的風險點輸入數據源中。

第三，定期評估風險點，評估巡檢批次，確定人工成本的投入。

第四，系統變更引入或消除的風險點應進行評估和維護。

四、結果與探討

本文探討了如何逐步建立質量巡檢體系，最終完成的結果是可執行的日/月/周/年的巡檢表，具備以下優點。

第一，發現管理漏洞。

第二，將質量管理的要求從繁雜的標準操作規程變為可執行的巡檢清單，增強SOP的可執行性。

第三，有利于不同層次人員準確完成執行，有效維護質量管理體系。

第四，有利于質量體系的優化和升級：在合理的分析和記錄的基礎上，可對體系進行優化升級。

第五，易操作且成本低。

本文所使用的Excel的工具用于體系的搭建和使用，存在以下兩個缺陷。

一是數據源維護的管理的成本和風險較大。Excel表格不能做到由有權限的人員進行維護，且系統不具備審計追蹤功能，增加了管理的難度，建議由專人收集后進行維護，但這也會增加文件泄露的風險。

二是Excel的數據容量不足。表格行數不能超過65535行，無法滿足質量體系管理的深入和細化的最終要求。

針對以上缺陷，可進一步探討將數據源內嵌SAP系統或其他系統中進行管理的可能性。

五、結語

藥品生產質量體系的建立和維護是一個系統性的綜合工程，在當前生物制藥技術更新迭代快、人員新舊交替快、人才緊缺的大環境下需要系統的知識管理、風險管理和可持續發展的應對策略。本文所建立的巡檢體系可有效保障藥品生產質量體系持續且有效地運行，同時，其存在的局限性可被已有的更先進的技術方案彌補。