基于平均住院日的新型冠狀病毒肺炎用藥關聯規則分析*

郭安平，張 蕾，沈愛宗

（中國科學技術大學附屬第一醫院·安徽省立醫院藥劑科，安徽 合肥 230001）

新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）[1]疫情波及全球，對公共衛生安全造成了巨大威脅[2]。世界衛生組織（WHO）于2020年1月30日宣布其為“國際關注的突發公共衛生事件”[3]。COVID－19不僅導致醫療資源緊張，還造成沉重的經濟和社會代價[4]。研究表明，患者的住院時長、藥品不良反應及醫療成本關系密切[5－6]。本研究中回顧性分析了我院2020年1月20日至3月7日收治的COVID－19患者治療藥物的用藥規律，為后續臨床治療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準[7]：咽拭子逆轉錄聚合酶鏈反應（RT－PCR）新型冠狀病毒核酸陽性，或病毒基因測序與已知的新型冠狀病毒高度同源。

排除標準：住院時間短于24 h。

病例選擇與分組：選取我院2020年1月20日至3月7日收治的COVID－19患者76例。以平均住院日（15 d）為界點，分為A組（住院時長不超過15 d，35例）和B組（住院時長超過15 d，41例）。患者平均年 齡A組 為（43.50±18.14）歲，B組 為（45.30±15.96）歲，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

回顧性分析患者的臨床資料，包括臨床分型（輕型、普通型、重型、危重型）、性別、年齡、入院癥狀、武漢接觸史、吸煙史、基礎疾病、藥物、入院時間、出院時間。

1.3 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示。采用R軟件分析患者的用藥數據，利用Apriori算法分析藥物組合、關聯規則。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

76例患者中，普通型較多（53例），男性多于女性，外院轉診13例，入院癥狀包括發熱、咳嗽、肌肉酸痛、咽痛、乏力、胸悶，部分患者有基礎疾病。發熱為首發癥狀入院，對住院時間有顯著影響（P＜0.05），肝功能損傷基礎疾病對住院時間有顯著影響（P＜0.05）。詳見表1。

表1 76例COVID-19患者基本情況[例（%），n=76]Tab.1 General information of 76 patientswith COVID-19[case（%），n=76]

2.2 使用較頻繁的藥物

使用頻次排名前10的藥物見圖1。

圖1 使用頻次排名前10的藥物Fig.1 Top 10 most frequently used drugs

2.3 核心藥物關聯情況

R語言中使用關聯規則Apriori算法進行數據挖掘，設置條件為支持度≥25%，置信度≥80%，項集項數≥2。共得到10組核心藥物關聯頻繁項集，做出關系網絡圖，圓點越大，表示支持度越高（見圖2）。置信度大于80%，說明表格中箭頭左側的藥物在治療方案使用時，該方案含有箭頭右側藥物的概率大于80%[8]。可見，A組患者莫西沙星聯合關聯使用洛匹那韋利托那韋支持度最高，其次為連花清瘟關聯使用洛匹那韋利托那韋；B組患者莫西沙星聯合洛匹那韋利托那韋使用支持度最高，其次為氨溴索和洛匹那韋利托那韋聯用。詳見表2。

表2 COVID-19炎患者與核心藥物關聯規則分析（%）Tab.2 Analysis of association rules of core drugs in patients with COVID-19（%）

2.4 聯合使用藥物規律

6組聯用藥物兩組患者均使用，尤其在B組使用頻次較多，住院時間較A組明顯延長（P＜0.05）。詳見表3。

表3 COVID-19聯合用藥規律Tab.3 Combined medication rules for COVID-19

3 討論

A.A組 B.B組圖2 常用藥物關系網絡A.Group A B.Group BFig.2 Relationship network of commonly used drugs

本研究中，兩組患者的平均住院日有顯著差異（P＜0.05）。國家衛生健康委員會發布多個版本的診療方案試行版，抗病毒藥物品種和目錄均有更新，前幾版診療方案中推薦的是洛匹那韋利托那韋、α－干擾素（霧化吸入）、利巴韋林，在第六版診療方案中新增磷酸氯喹和阿比多爾[9]。本研究中納入的患者使用抗病毒藥物頻次排序為洛匹那韋利托那韋、α－干擾素、奧司他韋、利巴韋林，表明抗逆轉錄病毒藥物在臨床選擇上占有優勢，洛匹那韋利托那韋作為核心抗病毒藥物，在安徽COVID－19患者治療中使用頻次最高，用法為每次400 mg/100 mg，1日2次。洛匹那韋屬人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑，可阻斷Gag－Pol聚蛋白的分裂，抑制病毒顆粒成熟，阻斷其感染力。利托那韋屬針對HIV－1和HIV－2天冬氨酰蛋白酶的活性擬肽類抑制劑，通過抑制HIV蛋白酶，從而抑制Gag－Pol多聚蛋白前體生成，抑制HIV顆粒成熟，最終無法啟動新的感染周期[9－10]。中藥已在COVID－19的防治中全方位、全過程發揮著重要作用，結合不同地區患者的特點，依據中醫的辨證施治理論予以治療[11－12]。本次統計發現，使用較多的中成藥是連花清瘟，該藥先后20次被國家衛生健康委員會、國家中醫藥管理局發布的呼吸系統傳染性疾病防治診療方案列為推薦藥物，具有廣譜抗病毒、有效抑菌、退熱抗炎、止咳化痰、調節免疫等系統干預作用[13]。姚開濤等[14]報道，連花清瘟能明顯改善COVID－19患者的發熱、咳嗽、咳痰、氣促癥狀，縮短病程，提高療效[14]。

本研究中采用Apriori算法，以洛匹那韋利托那韋為核心藥物進行數據挖掘，得出兩組藥物聯合關聯規律[15－16]。當支持度為35%時，A組患者用藥包括莫西沙星、連花清瘟、氨溴索、酪酸梭菌二聯活菌和洛匹那韋利托那韋關聯等，B組包括莫西沙星、氨溴索、α－干擾素和洛匹那韋利托那韋關聯等。當支持度下降到30%時，兩組分別增加了α－干擾素和甲潑尼龍。這驗證了連花清瘟及早和洛匹那韋利托那韋聯用，有助于縮短住院時長。

本研究中，B組的抗組胺藥與抗病毒藥、改善肝功能藥聯用例數最多，其次為抗組胺藥與抗病毒藥、止瀉藥聯用，聯合用藥明顯縮短了住院時長（P＜0.05）。分析原因，一方面為冠狀病毒感染后對機體的損傷不僅影響肺、免疫系統，還會影響肝功能，FAN等[17]研究發現，上海市超過一半的COVID－19患者入院時出現肝功能異常，轉氨酶及炎性因子水平升高，肝臟病理切片還檢測到脂肪變性，中央小葉壞死，故有理由相信新型冠狀病毒也可攻擊人體肝臟；另一方面，考慮藥品不良反應，抗病毒藥和抗菌藥物使用療程過長，導致其不良反應如皮疹、肝功能損傷、消化功能紊亂的發生概率明顯升高[18－19]，建議后續關注關聯藥物的療程和預后。

綜上所述，本研究中基于平均住院日對我院COVID－19患者的用藥情況進行分析，得出治療該病的高頻用藥、用藥組合和用藥關聯規則，為臨床研究COVID－19的治療提供參考。但本研究仍存在局限性，如樣本量較少，單中心研究，有待進一步分析出院患者的隨訪資料，后期資料尚需完善。