基于FAERS挖掘阿法替尼相關不良反應信號*

鄭冬妮，周后鳳△，任常諭，鐘 科，吳逢波

（1.四川省成都市第五人民醫院，四川 成都 611130； 2.四川大學華西醫院，四川 成都 610041）

非小細胞肺癌（NSCLC）的傳統療法主要是以鉑類為主的聯合化學治療（簡稱化療），選擇性較差，對腫瘤以外的組織毒性較大，效果有限。隨著醫療技術的發展，表皮生長因子受體（EGFR）的發現改變了NSCLC的治療模式[1]。EGFR作為原癌基因的表達產物，能將重要的生長信號分子從細胞外轉導到細胞內，調控細胞生長、分化及癌細胞的增殖、轉移，是NSCLC最常見的驅動基因。阿法替尼與受體酪氨酸激酶域的ATP位點相結合，通過阻斷信號轉導通路來促進細胞的增殖及凋亡[2－3]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR－TKI）被廣泛應用于EGFR突變陽性NSCLC的治療。作為二代不可逆的EGFR－TKI，阿法替尼能對EGFR與底物ATP的結合產生持久抑制作用，對于一代耐藥的EGFR敏感突變的NSCLC仍具較高的抗腫瘤活性，是中國臨床腫瘤協會（CSCO）在《原發性肺癌診療指南》中推薦的Ⅳ期EGFR突變陽性NSCLC一線治療藥物。阿法替尼于2013年7月12日被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于存在EGFR敏感突變的晚期NSCLC的一線治療[4]。2017年，原國家食品藥品監督管理總局批準其在國內上市，并于次年納入醫保。自阿法替尼上市以來，FDA多次在其藥品說明書的不良反應（ADR）項中增加內容，包括可致惡心、嘔吐、胰腺炎、中毒性表皮壞死松解癥、Stevens－Johnson綜合征、甲病等，提示需繼續對阿法替尼的安全性進行調查[5]。本研究中運用數據挖掘方法檢測阿法替尼的ADR信號，對其上市后的安全性做初步評價，為臨床合理應用提供參考?，F報道如下。

1 數據來源與方法

1.1 數據來源

數據來源于美國FDA不良事件報告系統（FAERS）[6]，本研究中檢索2013年第3季度至2019年第3季度（共25個季度）的數據。

1.2 數據處理

排除無關、信息不確定及重復報告后，得到總的藥品不良事件（ADE）報告數。限定藥品名稱為“Afatinib”“Gilotrif”進行檢索，得到首要懷疑（PS）藥品為阿法替尼的ADR報告數[7]。按國際醫學用語詞典（MedDRA）術語對其報告中的首選語（PT）進行主系統器官分類（SOC），排除無法判讀、不符合邏輯關系的報告，最終得到總的ADR報告數及PS藥品為阿法替尼的報告數。對照MedDRA標準寫法，歸納、整理PT含義相同的報告。

1.3 信號挖掘

采用比例失衡法[7]中頻率法[8－10]，包括報告比值比（ROR）法和比例報告比值（PRR）法[11－12]進行信號挖掘。

首先根據數據處理結果，篩選出報告數≥3的PT，得到a值，并分別計算所有篩選出來的PT的b，c，d值，以生成信號。信號生成條件為：a≥3，雙側檢驗95%CI下限≥1。并設定ROR法和PRR法的信號強弱標準，1＜ROR（PRR）－1.96SE＜50時信號較弱；50≤ROR（PRR）－1.96SE＜1 000時信號中等；ROR（PRR）－1.96SE≥1 000時信號較強。由于所用方法靈敏性很強，較易出現假陽性信號[13]，且信號檢測能力受a值影響[14]，本研究中對ROR法和PRR法同時有信號的PT作為研究對象進行二次篩選。篩選方法為目標藥物的目標ADR報告數（a）＞5，所有藥物的目標ADR報告數（a+c）≥100[15]，提高閾值，避免假陽性導致資源浪費。

2 結果

2.1 累及系統/器官

經過數據處理，得到ADR報告25 007 035份，以阿法替尼為PS藥品的ADR報告1 971份，阿法替尼ADR信號325個。將結果進行二次篩選，得到完全重合的信號219個，去除癌癥進展、腫瘤轉移等可能與疾病轉歸相關的無效信號29個，共挖掘出ADR信號190個，按MedDRA術語對其報告中的PT進行主系統器官分類，ADR信號主要集中在胃腸道系統（47個信號），皮膚及皮下組織（41個信號），呼吸系統、胸及縱隔系統（22個信號），感染及侵染類疾?。?9個信號）等；其中，新的ADR信號113個，主要集中在胃腸道系統（37個），皮膚及皮下組織（17個），呼吸系統、胸及縱隔系統（13個），感染及侵染類疾病（7個），詳見表1。提示在上述系統中要重點關注新的ADR。值得注意的是，結果中顯示血液系統ADR信號占比較低，累計ADR數較少，證實了阿法替尼作為小分子靶向藥的主要優勢，如選擇性高，副作用小，可避免傳統化療引起的廣泛細胞毒作用（尤其是針對骨髓等增殖較活躍的組織）。

表1 阿法替尼ADR信號系統/器官分類及臨床表現Tab.1 SOC and clinical manifestation of ADR signals of afatinib

2.2 ADR信號強度

將ROR法、PRR法檢測出的結果經過二次篩選，并去除考慮本身腫瘤治療無效引起的重疊信號的阿法替尼ADR信號后按發生次數（a值）和信號強度（95%CI下限）進行分組，并按信號強度排序，前50位的ADR信號見表2。

表2 阿法替尼ADR信號強度排名前50的ADRTab.2 Top 50 ADR signals of afatinib in descending order of signal strength

3 討論

3.1 ADR累及主要系統/器官

本研究中，阿法替尼的ADR信號涉及19個系統，其中排名前5的分別為胃腸道系統，皮膚及皮下組織，呼吸道系統、胸及縱隔，感染及侵染類和代謝及營養類，臨床表現包括惡心、嘔吐、腹瀉、口腔黏膜炎、痤瘡樣皮疹、甲溝炎、間質性肺炎等，與藥品說明書和文獻[15]報道基本一致，可證實ROR法和PRR法對于ADE信號挖掘的可信度。

本研究中挖掘出ADR信號個數最多的為胃腸道系統，其次為皮膚及皮下組織。胃腸道系統的ADR與腫瘤患者免疫力低下、胃腸道功能紊亂有一定相關性。EGFR－TKIⅢ期試驗表明，阿法替尼易導致腹瀉，而EGFR－TKI引起腹瀉的機制目前尚不明確，有研究提示可能與氯離子的過度分泌有關[16]。另外，由于EGFR對皮膚生理學有多種作用，包括刺激表皮生長、抑制分化、加快傷口愈合等。抑制EGFR的活性可引起多種皮膚ADR，如皮疹、皮膚干燥、瘙癢等[17]。故建議在臨床使用中應重視阿法替尼對胃腸道及皮膚的損害。若患者發生嚴重腹瀉，需警惕有無伴腎功能損害的脫水，而當該藥引起剝脫性皮膚疾病、Stevens－Johnson綜合征等嚴重皮膚損傷時，應及時停藥。另外，本研究中還挖掘出了藥品說明書中與停藥相關的ADR，如嚴重肝損害、角膜炎、左心室功能異常等，建議在用藥期間密切監測。

挖掘出新的信號共113個，占總信號的59.47%。ROR法檢測出的較強和中等信號中，除胸腔積液外，其余均為藥品說明書中已有的ADR。NSCLC患者隨疾病進展極可能出現包括胸腔積液、呼吸困難等呼吸系統相關癥狀[18]。提示臨床使用阿法替尼時，應仔細甄別上述癥狀是否為阿法替尼的ADR。

3.2 頻次和強度較高的ADR

按信號強度排序，列前3的分別為甲溝炎、痤瘡樣皮炎、間質性肺病，分別對應感染及侵染類疾病，皮膚及皮下組織類，以及呼吸系統、胸及縱隔系統。有研究認為，阿法替尼引起間質性肺疾病的原因可能為，抑制氣管上皮細胞生長和損傷的修復，從而加重肺損害，同時引起肺泡和支氣管上皮損傷及慢性炎癥，從而逐漸導致肺纖維化[19]。除上述系統外，需關注阿法替尼引起的代謝及營養類ADR，除藥品說明書中已提及的脫水、食欲下降、體質量下降、低鉀血癥，還出現了新的信號如低血容量、低白蛋白血癥、高尿酸血癥等，在使用過程中可通過臨床監測指標發現并及時對癥治療，預防出現嚴重的休克等。另值得注意的是，在強度排名前50的ADR信號中，提到了腎臟及泌尿系統的腎前性腎衰，提示在臨床使用中，尤其對腎功能不全或老年患者，需監測腎功能。

由于自發報告系統的局限性，存在漏報、患者基本信息缺失、無法估算ADR發生率等情況，且未考慮疾病本身及聯合用藥對ADR的影響，可能影響挖掘結果。此外，阿法替尼在臨床應用愈發廣泛，故其安全性需做進一步監測和評價。