我國藥品緊急使用的制度問題及對策建議*

陳 娟，盧 巖，徐東紫，張 婷，嚴(yán) 舒，歐陽昭連

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所，北京 100020）

進(jìn)入21世紀(jì)以來，全球遭遇了多次突發(fā)公共衛(wèi)生事件，包括重癥急性呼吸綜合征（SARS）、中東呼吸綜合征（MERS）、埃博拉病毒、寨卡病毒及新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）等疫情，這些事件給醫(yī)療系統(tǒng)和社會經(jīng)濟(jì)造成了巨大沖擊，如何有效應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件是各國面臨的重要議題[1]。一種新的突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生時，短時間內(nèi)常缺乏經(jīng)充分證實有效的可用藥品，而研發(fā)一種新的藥品需要較長時間，這就意味著必須選擇一些已上市藥品或在研藥品緊急使用[2－3]。然而，緊急使用未上市藥品和超藥品說明書使用已上市藥品在我國缺乏相應(yīng)法律基礎(chǔ)[4－5]。我國針對突發(fā)公共衛(wèi)生事件建立的藥品特別審批制度及當(dāng)前已有的其他特殊審批通道均無法解決應(yīng)急狀態(tài)下的藥品緊急使用問題[6－7]。美國針對突發(fā)公共衛(wèi)生事件建立了藥品緊急使用授權(quán)制度，且該制度經(jīng)過十幾年的不斷完善已趨于成熟[8－9]。本研究中擬采用文獻(xiàn)調(diào)研法和專家咨詢法探討我國新冠肺炎疫情期間使用未上市藥品或超藥品說明書用藥的制度問題、我國現(xiàn)有特別審批制度及其他特殊審批通道在應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件中的不足，并借鑒美國藥品緊急使用授權(quán)制度，為我國藥品緊急使用授權(quán)制度的建立提供建議。現(xiàn)報道如下。

1 我國藥品緊急使用的制度缺陷

1.1 新冠肺炎疫情涉及藥物

治療性藥物：新冠肺炎疫情暴發(fā)以來，國家衛(wèi)生健康委員會先后發(fā)布了多個版本的診療方案，其中推薦了多種治療藥物，包括未上市藥品（如瑞德西韋），適應(yīng)證或用法用量超藥品說明書的已上市藥品（如α－干擾素、洛匹那韋利托那韋、利巴韋林、氯喹、羥氯喹、阿比多爾、法匹拉韋、達(dá)蘆那韋考比司他、奧司他韋、托珠單抗、烏司他丁、甘草酸制劑等），在患者救治中發(fā)揮了重要作用[10－12]。但其藥品說明書中大多無新冠肺炎適應(yīng)證，部分藥品尚未上市[3，13]。

預(yù)防性疫苗：2020年6月29日，康希諾生物股份有限公司宣布，其與軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院生物工程研究所聯(lián)合開發(fā)的腺病毒載體疫苗（Ad5－nCoV）已于2020年6月25日獲得中央軍委后勤保障部衛(wèi)生局頒發(fā)的軍隊特需藥品批件，獲準(zhǔn)僅限于軍隊內(nèi)部使用，當(dāng)時該疫苗尚處于臨床試驗階段，并未正式獲批上市。2020年8月22日，國家衛(wèi)生健康委科技發(fā)展中心主任、國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科研攻關(guān)組疫苗研發(fā)專班工作組組長鄭忠偉在央視《對話》欄目上介紹，我國已于2020年7月22日正式啟動國藥集團(tuán)2款滅活疫苗的緊急使用，截至8月底已在醫(yī)務(wù)人員、防疫人員、邊檢人員等特殊人群中接種了數(shù)十萬人次，當(dāng)時該疫苗同樣處于臨床試驗階段，并未正式獲批上市。

1.2 相關(guān)法律法規(guī)

突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急狀態(tài)下的藥品使用應(yīng)遵循的上位法，包括突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急相關(guān)法律法規(guī)和藥品注冊審評相關(guān)法律法規(guī)[14－21]。現(xiàn)對兩類法律法規(guī)文件中與“藥品應(yīng)急”有關(guān)的條款進(jìn)行如下梳理（見圖1）。

圖1 我國在新冠肺炎疫情期間使用未上市藥品或超藥品說明書用藥應(yīng)遵循的法律依據(jù)Fig.1 Legal terms that should be followed when using investigational drugs or off-label drugs during the COVID-19 epidemics in China

突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急相關(guān)法律法規(guī)：我國應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的法律依據(jù)主要包括《中華人民共和國傳染病防治法》（簡稱《傳染病防治法》）、《中華人民共和國突發(fā)事件應(yīng)對法》（簡稱《突發(fā)事件應(yīng)對法》）和《突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條例》[16－18]。《傳染病防治法》于1989年2月21日通過，之后分別于2004年和2013年進(jìn)行了修訂，是我國應(yīng)對傳染病的主要法律依據(jù)。最新版中與藥品應(yīng)急有關(guān)的條款包括第四十九條和第六十三條，前者對傳染病暴發(fā)時的藥品生產(chǎn)和供應(yīng)作了相應(yīng)描述，后者對防治傳染病的藥品儲備問題作了責(zé)任說明。《突發(fā)事件應(yīng)對法》于2007年8月30日通過，自2007年11月1日起開始實施，該法律的頒布標(biāo)志著我國突發(fā)事件應(yīng)對正式進(jìn)入法制化軌道。其中第三十二條對應(yīng)急所需物資的監(jiān)管、生產(chǎn)、儲備、調(diào)撥和配送的權(quán)責(zé)分配作了相應(yīng)說明。《突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急條例》于2003年5月9日頒布，成為我國應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的主要依據(jù)，該條例于2011年進(jìn)行了修訂，最新版中與藥品應(yīng)急有關(guān)的條款包括第十六條、第十七條和第三十二條，上述條款對應(yīng)急所需藥品的儲備、生產(chǎn)和供應(yīng)問題作了說明（見表1）。然而，上述文件均未明確提及應(yīng)急狀態(tài)下的藥品緊急使用問題。

藥品注冊審評相關(guān)法律法規(guī)：我國藥品注冊審評相關(guān)法律依據(jù)主要包括《中華人民共和國藥品管理法》（簡稱《藥品管理法》）、《中華人民共和國疫苗管理法》（簡稱《疫苗管理法》）、《藥品管理法實施條例》和《藥品注冊管理辦法》[14，15，20]。我國《藥品管理法》于1984年通過，于2001年和2019年進(jìn)行了2次修訂，最新版《藥品管理法》從2019年12月1日起開始實施，其中第二十三條、第二十六條和第九十六條分別對拓展性臨床試驗制度、附條件批準(zhǔn)程序和優(yōu)先審評審批程序進(jìn)行了闡述，第九十二條對藥品儲備和緊急調(diào)用作了相關(guān)說明。我國《疫苗管理法》于2019年12月1日開始實施，其中第二十條指出，重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗可以附條件批準(zhǔn)，特別重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件所需疫苗可以在一定時間和范圍內(nèi)緊急使用；第二十八條規(guī)定，應(yīng)對突發(fā)事件急需的疫苗可免于批簽發(fā)。我國現(xiàn)行《藥品管理法實施條例》是2002年根據(jù)舊版《藥品管理法》頒布的，其中未提及藥品緊急使用相關(guān)內(nèi)容，新版《藥品管理法實施條例》尚在制訂中。我國《藥品注冊管理辦法》于2002年通過，分別于2005年、2007年和2020年進(jìn)行了修訂，最新版《藥品注冊管理辦法》于2020年7月1日起開始實施，其中第五十九條、六十三條、六十八條和七十二條分別對突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評審批和特別審批作了相關(guān)說明（見表1）。然而，上述文件僅《疫苗管理法》提及疫苗緊急使用，而治療性藥品的緊急使用尚缺乏明確的法律依據(jù)。

表1 當(dāng)前法律法規(guī)文件中涉及藥品應(yīng)急或特殊審評通道的條款Tab.1 Provisions in current laws and regulations concerning drug emergency or special approval channels

2 我國現(xiàn)有審批制度應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的不足

2.1 特別審批制度

2005年11月18日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局審議通過了《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》[22]。所謂藥品特別審批程序，是指在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件時，對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理所需藥品進(jìn)行特別審批。該程序是突發(fā)公共衛(wèi)生狀態(tài)下我國藥品應(yīng)急審批的主要依據(jù)，非突發(fā)公共衛(wèi)生事件不能走該審批通道。即使是應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件的藥品，也要經(jīng)過嚴(yán)格篩選才能進(jìn)入特別審批程序。如此次新冠肺炎疫情發(fā)生后，2020年1月22日至29日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心從企業(yè)提交的15件申請中篩選出7件進(jìn)行專家組評估審核，僅通過審核3件，并報送國家藥品監(jiān)督管理局啟動特別審批程序。

我國藥品特別審批制度（審批程序見圖2）不能成為突發(fā)公共衛(wèi)生應(yīng)急狀態(tài)下使用未上市藥品或超藥品說明書用藥的政策依據(jù)。該制度實際上是一種產(chǎn)品上市許可，僅加速了審批流程，但上市程序不減少，上市標(biāo)準(zhǔn)不降低，產(chǎn)品上市后需遵循上市后全生命周期管理的原則和規(guī)定，整個審批過程需耗費一定時間。但在突發(fā)公共衛(wèi)生應(yīng)急狀態(tài)下，并無足夠的時間等待產(chǎn)品通過特別審批后上市，因此新冠肺炎疫情期間，我國出現(xiàn)了使用未上市藥品或超藥品說明書用藥的情況。

圖2 我國藥品特別審批程序Fig.2 Flow chart of special approval process of drugs in China

2.2 其他特殊審評通道或特殊用藥制度

拓展性臨床試驗制度：是指將處于臨床試驗中、用于治療嚴(yán)重危及生命且尚無其他治療手段的疾病的藥品用于未參與臨床試驗但病情相同的患者。該制度將使用人群限制在開展臨床試驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，且需由醫(yī)師耗費一定時間申請才能獲得，無法滿足大批人群的需求[15]。

突破性治療藥物認(rèn)定：是指在臨床試驗Ⅰ期或Ⅱ期階段將具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng)新藥或改良型新藥納入突破性治療藥物程序。該程序目的是加強(qiáng)溝通交流、加快臨床試驗進(jìn)度，但在應(yīng)急狀態(tài)下，并不能達(dá)到盡快使用的目的[21]。

附條件批準(zhǔn)程序：允許公共衛(wèi)生方面急需的藥品和應(yīng)對重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗在完成大部分研究程序后提前上市，屬上市途徑優(yōu)化，但并不能達(dá)到足夠快速使用的目的[21]。

優(yōu)先審評審批程序：適用于防治重大傳染病的創(chuàng)新藥和改良型新藥，也適用于疾病預(yù)防、控制所急需的疫苗。優(yōu)先審評審批需在提出藥品上市許可申請時提出，其目的是加快藥品審評過程，鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)。即使進(jìn)入優(yōu)先審評通道，產(chǎn)品仍需歷經(jīng)上市所需的所有程序，并不能達(dá)到足夠快速使用的目的[21]。

3 美國藥品緊急使用授權(quán)制度經(jīng)驗總結(jié)

美國啟動緊急使用授權(quán)（EUA）程序應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件[23－25]。EUA是指由美國食品和藥物管理局（FDA）在緊急狀態(tài)下對未獲批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品及已獲批準(zhǔn)醫(yī)藥產(chǎn)品的未獲批準(zhǔn)用途進(jìn)行授權(quán)。該制度經(jīng)過10多年的發(fā)展，目前已較成熟，有明確的上位法、行業(yè)指南，相關(guān)文件中明確了啟動條件、授權(quán)流程、產(chǎn)品范圍、授權(quán)原則、授權(quán)期限和終止條件。

上位法：主要依據(jù)是《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（簡稱《FD&C法案》）第564條，該條內(nèi)容歷經(jīng)多次修訂。2004年生效的《生物恐怖防疫計劃法案》對《FD&C法案》第564條進(jìn)行了修訂，首次將醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)納入法律范疇。2013年生效的《大流行與全風(fēng)險防范再授權(quán)法案》（簡稱《PAHPRA法案》）對《FD&C法案》第564條作了進(jìn)一步闡述，明確了緊急使用授權(quán)的產(chǎn)品范圍包括藥品、生物制品和醫(yī)療器械。2016年實施的《21世紀(jì)治愈法案》再次對《FD&C法案》第564條進(jìn)行了修訂，將產(chǎn)品范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，納入動物用醫(yī)藥產(chǎn)品[24－25]。

行業(yè)指南：2007年7月，F(xiàn)DA公布了《醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)》文件，首次正式確定了EUA的制度程序。2017年1月，F(xiàn)DA發(fā)布《行業(yè)與其它利益攸關(guān)方行業(yè)指南：醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)與相關(guān)權(quán)限》，替代2017年發(fā)布的《醫(yī)藥產(chǎn)品緊急使用授權(quán)》文件[24－25]。

啟動條件和授權(quán)流程：FDA啟動緊急使用授權(quán)令的前提是國防部部長、國土安全部部長或衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長判斷國內(nèi)處于緊急狀態(tài)。整個EUA程序涉及5個步驟，1）確定是否進(jìn)入緊急狀態(tài)（國防部、國土安全部或衛(wèi)生與公眾服務(wù)部）；2）宣布進(jìn)入緊急狀態(tài)（衛(wèi)生與公眾服務(wù)部）；3）審評EUA的請求（FDA）；4）發(fā)布EUA或拒絕EUA的請求（衛(wèi)生與公眾服務(wù)部，但常會委托FDA代為發(fā)布）；5）終止EUA（衛(wèi)生與公眾服務(wù)部）[24－25]。詳見圖3。

圖3 美國藥品緊急使用授權(quán)流程Fig.3 Authorization process of emergency use of drugs in the United States

產(chǎn)品范圍及授權(quán)原則：潛在的EUA產(chǎn)品包括未獲批準(zhǔn)的醫(yī)藥產(chǎn)品及已獲批醫(yī)藥產(chǎn)品未經(jīng)批準(zhǔn)的用途，此處的醫(yī)藥產(chǎn)品包括藥品、生物制品和醫(yī)療器械。EUA不要求醫(yī)藥產(chǎn)品處于特定的研發(fā)階段，但產(chǎn)品應(yīng)正處于研發(fā)中，并完成了部分研發(fā)路徑。EUA授權(quán)必須符合以下4個法定標(biāo)準(zhǔn)：1）事態(tài)緊急；2）產(chǎn)品有效；3）已知潛在獲益大于潛在風(fēng)險；4）無足夠的已獲批的替代產(chǎn)品。EUA可豁免部分監(jiān)管要求，如知情同意或倫理委員會審批要求[23－25]。

授權(quán)期限和終止條件：EUA的授權(quán)期限為1年，當(dāng)出現(xiàn)下列任一情況時，EUA隨即終止。1）緊急狀態(tài)終止時，EUA自動終止；2）EUA達(dá)1年期限時，衛(wèi)生與公眾服務(wù)部部長或受其委托的FDA局長決定是否延展或終止；3）經(jīng)EUA授權(quán)的產(chǎn)品被FDA正式許可后，對產(chǎn)品的EUA即可作廢[23－25]。

在H1N1流感和新冠肺炎疫情期間的應(yīng)用經(jīng)驗：H1N1流感期間，F(xiàn)DA首次將EUA授予一個未上市的研究用藥帕拉米韋，還將EUA授予磷酸奧司他韋和扎那米韋以擴(kuò)大適應(yīng)證。此后，美國EUA制度逐漸成熟，新冠肺炎疫情期間，F(xiàn)DA對多個藥品授予了EUA，截至2020年底，瑞德西韋、新冠病毒中和抗體、2種組合療法及2款新冠疫苗均已獲得EUA，這些產(chǎn)品在應(yīng)對新冠肺炎的流行中發(fā)揮了重要作用[23]。詳見表2。

表2 美國應(yīng)對H1N1流感和新冠肺炎期間授予的藥品EUATab.2 Emergency-Use-Administration（EUA）of drugs granted by the United States in response to H1N1 influenza and COVID-19

4 建立我國藥品緊急使用授權(quán)制度的建議

基于我國新冠肺炎疫情下藥品緊急使用存在的問題，借鑒美國經(jīng)驗，提出如下建議。首先，完善藥品緊急使用的上位法，目前緊急使用授權(quán)的產(chǎn)品范圍僅包括疫苗，法律依據(jù)來自《疫苗管理法》，建議擴(kuò)大緊急使用授權(quán)藥物類型，在《藥品管理法》中納入治療性藥品緊急使用授權(quán)條款。其次，在《傳染病防治法》《突發(fā)事件應(yīng)對法》《藥品管理法》《疫苗管理法》中明確緊急狀態(tài)下如何啟動緊急使用授權(quán)程序。再次，基于我國現(xiàn)有的藥品特別審批制度，設(shè)計出藥品緊急使用授權(quán)制度程序，建議該程序可適當(dāng)簡化，放寬標(biāo)準(zhǔn)，加速授權(quán)進(jìn)程。最后，發(fā)布類似于行業(yè)指南的緊急使用授權(quán)指導(dǎo)性文件，在文件中明確緊急使用授權(quán)的啟動條件、產(chǎn)品范圍、授權(quán)原則、評估程序、授權(quán)期限、終止條件、責(zé)任豁免機(jī)制等內(nèi)容。