氯氮平聯合齊拉西酮替代長期氯氮平治療精神分裂癥后對血脂的影響

石莎莎

（南京市佑安醫院，江蘇 南京 210000）

精神分裂癥是一種常見的重性精神病，易反復發作和遷延不愈，對患者的日常生活能力、現實檢驗能力、社會功能等方面造成了嚴重影響[1]，致殘率高。很多精神分裂癥患者需長期甚至終生服藥。但長期服藥可能因為藥物的不良反應而影響患者的身體健康[2]。近年來，國內外研究表明，精神分裂癥患者伴發代謝綜合征（MS）（高血糖癥、高TG血癥、低HLD-C血癥、肥胖等）的發生率幾乎都高于正常人群[3]。MS是糖尿病（DM）、心腦血管疾病（CVD）的危險因素[4]，心血管事件的發生率及死亡風險是正常人群的2～3倍[5]。精神分裂癥患者的死亡風險也高于正常人群[6]。其中75%的精神分裂癥患者死于心血管系統疾病[7]。因此，減少藥物不良反應，加強MS的預防，提高患者生活質量，也顯得尤為重要。在治療目標上不僅需全面緩解精神分裂癥患者的癥狀，減少復發，還需關注藥物不良反應。

氯氮平是首個第二代抗精神病藥，它因為療效強、起效快、作用譜廣被廣泛用于治療精神分裂癥。但由于其與多受體作用，在獲得肯定療效的同時，不良反應的發生率也高，涉及多個系統，常見的不良反應包括流涎、過度鎮靜、心電圖改變、體質量增加、糖耐量異常、MS等。代謝問題使患者服用氯氮平長程治療的依從性下降。齊拉西酮作為新型的第二代抗精神病藥物，可以有效抑制5-羥色胺以及去甲腎上腺素的重吸收[8]。用于治療精神分裂癥可顯著改善陽性、陰性、情感癥狀及認知功能。齊拉西酮是5-HT2A和D2受體的強拮抗劑，對α1、H1受體拮抗作用較弱，而對M1受體幾乎無拮抗作用，因此相關不良反應少，安全性高，與其他抗精神病藥物比較，齊拉西酮對體質量的影響非常輕微，對糖脂代謝也幾乎無影響[9-10]。因此，對于服用氯氮平出現代謝紊亂的患者實施藥理學干預，聯用齊拉西酮，觀察齊拉西酮與氯氮平聯合使用對精神分裂癥患者的代謝風險的干預，評估兩個藥物聯用的影響就很有意義。本研究就采用藥物齊拉西酮聯合氯氮平對比單用氯氮平對血脂的影響進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2013年1月1日至2019年6月30日收治的，年齡18～65歲，住院時間＞3個月，符合CCMD-Ⅲ（中國精神障礙分類與診斷標準第3版）的精神分裂癥診斷標準[11]的住院患者。選310例使用氯氮平（氯氮平≥150 mg/d）的精神分裂癥患者。排除標準：伴有嚴重的不穩定的心血管疾病、肝臟病、腎臟病、血液病、內分泌疾病、惡性腫瘤、窄角型青光眼等軀體疾病或病史。本研究經本院醫學倫理研究委員會批準通過。并獲得患者或家屬的書面知情同意書。試驗組和對照組各155例，試驗組年齡20～62歲；對照組患者年齡24～63歲。兩組性別、年齡等一般情況比較差異無統計學意義。見表1。

表1 兩組一般情況分析

1.2 方法 應用隨機數字表法分為試驗組與對照組，并分別采用氯氮平聯合齊拉西酮和維持單用氯氮平進行治療。選其中155例在原使用氯氮平（劑量不變）方案的基礎上加用齊拉西酮（江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20061142）作為試驗組，齊拉西酮起始劑量為每日40 mg，分2次服用，在14 d內增加至每日80～160 mg，與食物同服；根據患者病情需要穩定1～2周開始減少氯氮平劑量并最終維持在原用量的1/2～3/4。最終氯氮平劑量均＜300 mg/d。

1.3 觀察指標 比較氯氮平聯合齊拉西酮替代長期氯氮平治療精神分裂癥后對血清中膽固醇（CH）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的影響。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。計數資料以率（%）表示，試驗數據以（）表示，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血脂情況比較 兩組治療前CH、TG、LDL-C、HDL-C組間差異無統計學意義，兩組治療前后的CH、TG、LDL-C、HDL-C值差異有統計學意義。見表2。

表2 兩組治療前后血脂的比較（mmol/L，）

表2 兩組治療前后血脂的比較（mmol/L，）

3 討論

血脂異常通常指血清中CH、TG、LDL-C水平升高，HDL-C水平降低[12]。血脂異常可導致冠心病等動脈粥樣硬化性疾病（ASCVD），同時增加腫瘤的風險。血脂異常的防治對降低心血管病患病率、提高生活質量具有重要意義。因此，在選用抗精神病藥物時要慎重考慮藥物對代謝的影響。本研究結果顯示，治療前，試驗組、對照組兩組血脂指標水平無明顯差異（P均＞0.05）。在治療12周后，試驗組的CH、TG、LDL-C值變化不明顯，P均＞0.05。而HDL-C平均值有所升高，但P=0.139＞0.05，無統計學意義。而對照組，經過12周的治療觀察，CH、TG、LDL-C的平均值升高，P＜0.05，有統計學意義。HLD-C變化不明顯。再進行組間對比，發現治療12周后，試驗組的CH、TG、LDL-C值明顯低于對照組，P＜0.05，有統計學意義。試驗組的HLD-C治療12周后平均值略高于對照組的HLD-C值，P=0.033＜0.05，有統計學意義。對比可以看出，在跟蹤治療12周后，對照組的血脂異常凸顯，而試驗組的血脂變化不明顯。治療12周后，試驗組的血脂狀況優于對照組。在抗精神病藥物的應用當中，對血脂水平產生影響的作用機制一般與多種受體有關，如抗組胺H1受體效應。而齊拉西酮與組胺H1受體、去甲腎上腺素能受體之間無較強的親和力[13]。

綜上分析，齊拉西酮對代謝的影響甚微。用齊拉西酮與氯氮平合用可以改善長期單用氯氮平引起MS的影響。就療效而言，氯氮平最優，多年的臨床經驗發現，長期單用氯氮平，若全停用氯氮平換成其他二代抗精神病藥物，患者病情波動明顯。而降低氯氮平劑量聯合其他二代抗精神病藥物如齊拉西酮，患者接受度高，適應性良好，且能改善對代謝的影響。因此長期單用氯氮平的患者，減少氯氮平劑量聯合其他二代抗精神病藥物如齊拉西酮，在臨床上有指導意義。一般可適用于以下情況：以陰性癥狀、情感癥狀為主的患者；有代謝障礙的患者或有代謝問題家族史的患者；有吸煙依賴的患者。聯合齊拉西酮可以降低氯氮平用量。另外對合并軀體用藥的患者，由于齊拉西酮主要是通過醛氧化酶代謝，醛氧化酶尚不知有抑制劑和誘導劑，故齊拉西酮血濃度很少受其他藥物影響[14]。而大多數軀體用藥是通過P450酶代謝的，這樣能避免藥物相同的代謝途徑。本研究側重關注氯氮平聯合齊拉西酮對血脂的影響，未重點觀察錐體外系不良反應及QT間期等，這是本研究的局限。在臨床應用中，不僅要關注氯氮平聯合齊拉西酮對血脂的影響，也要注意監測QT間期，注意預防心源性猝死。